百奧賽圖（北京）醫藥科技股份有限公司（"百奧賽圖"，股票代碼02315.HK）宣布RenMice®作為公司自主研發(fā)、具有獨立知識產(chǎn)權的系列全人抗體/TCR小鼠的統稱(chēng)。"Ren"取自于中文"人"字的拼音，既含有東方文化色彩的元素，同時(shí)也代表了百奧賽圖堅持通過(guò)技術(shù)創(chuàng )新實(shí)現持續新藥產(chǎn)出，守護人類(lèi)健康的使命。RenMice系列小鼠包括RenMab®、RenLite®、RenNano®、RenTCRTM、RenTCR-mimicTM五大全人抗體/TCR小鼠，對全人單抗、雙抗、雙抗ADC、納米抗體、全人TCR、類(lèi)TCR抗體的藥物研發(fā)提供了強有力的支撐。同時(shí)公司還在開(kāi)發(fā)MHC、NK cluster等基因簇的全人小鼠，用于多種類(lèi)型藥物開(kāi)發(fā)；這些全人小鼠開(kāi)發(fā)成功后也將納入RenMice。
RenMab小鼠：全人單抗平臺
基于其自主研發(fā)的超大片段染色體工程技術(shù)-SUPCE（size-unlimited precise chromosome engineering），百奧賽圖將小鼠的抗體重鏈、輕鏈可變區基因原位替換為人的相應基因，制成RenMab小鼠模型。RenMab小鼠是百奧賽圖自主研發(fā)的，全球領(lǐng)先的成功將人源抗體重鏈和輕鏈可變區基因完整替換的小鼠模型。RenMab小鼠模型完整的保留了人抗體序列的多樣性，經(jīng)免疫后可直接產(chǎn)生針對不同表位的多樣化的全人單克隆抗體序列。這些抗體的親合力與野生型小鼠類(lèi)似，且具有良好的特異性和理化性質(zhì)，未來(lái)不需要經(jīng)過(guò)體外人源化改造，大大節省了下游的開(kāi)發(fā)時(shí)間、成本并提高了臨床轉化成功率。作為在中國自主研發(fā)的全人抗體小鼠，RenMab于2023年已成功獲得中國專(zhuān)利授權。
RenLite小鼠：全人雙抗/雙抗ADC平臺
與RenMab小鼠類(lèi)似，RenLite小鼠也具有完整的原位替換的人抗體重鏈可變區基因；與RenMab小鼠不同，RenLite小鼠具有單一人抗體輕鏈可變區基因。RenLite小鼠產(chǎn)生的抗體具有共同輕鏈，組裝成雙抗時(shí)可有效避免輕重鏈錯配。結合knobs-into-holes（KIH）技術(shù)，可進(jìn)一步避免重鏈錯配，擁有95%以上的組裝正確率，可顯著(zhù)降低CMC工藝開(kāi)發(fā)的難度。RenLite小鼠抗體組成的雙抗分子結構與單抗類(lèi)似，具有良好的理化性質(zhì)。除開(kāi)發(fā)雙抗藥物外，百奧賽圖還利用RenLite小鼠規模化開(kāi)發(fā)雙抗ADC。
RenNano小鼠：全人納米抗體平臺
RenNano小鼠是在RenMab小鼠的基礎上進(jìn)一步改造抗體恒定區獲得的。免疫后RenNano小鼠可直接產(chǎn)生全人納米抗體。這些納米抗體結合抗原不依賴(lài)輕鏈，具有多樣的CDR3序列，可識別豐富的表位，同時(shí)具有良好的特異性和親合力。RenNano來(lái)源的抗體在體外、體內具有良好的生物學(xué)功能，適宜組裝雙抗、多抗、細胞治療等藥物形式。基于RenNano小鼠，百奧賽圖今年初啟動(dòng)了"Nano 100計劃"，以規模化開(kāi)發(fā)針對100+靶點(diǎn)的全人治療性納米抗體。
RenTCR小鼠：全人TCR平臺
RenTCR小鼠由SUPCE技術(shù)開(kāi)發(fā)，經(jīng)免疫后可直接產(chǎn)生全人TCR序列，用于TCR-T以及細胞銜接器等的開(kāi)發(fā)。該小鼠缺乏對人類(lèi)、病毒等異種抗原的耐受性，能夠產(chǎn)生針對人類(lèi)TAAs、病毒抗原等的高親和力TCRs。由于這些TCRs使用人類(lèi)基因，也避免了免疫原性。此外，它們不需要在高脫靶毒 性的風(fēng)險下進(jìn)一步突變以提高結合親和力。與TILs療法相比，利用RenTCR小鼠開(kāi)發(fā)全人TCR無(wú)需獲得病人樣本，且可產(chǎn)生比TILs更為豐富的TCR序列。RenTCR小鼠的成功開(kāi)發(fā)，將極大加速百奧賽圖與治療性TCR分子研究機構及TCR-T細胞治療公司的合作。
RenTCR-mimic小鼠：全人TCR-mimic抗體平臺
RenTCR-mimic小鼠是在RenMab/RenLite小鼠的基礎上將其I類(lèi)MHC分子人源化獲得的RenMab/HLA或RenLite/HLA小鼠。免疫pHLA復合物后可獲得靶向pHLA且不識別人HLA的類(lèi)TCR（TCR-mimic）抗體。與傳統抗體只能識別細胞表面或胞外抗原不同，RenTCR-mimic小鼠產(chǎn)生的抗體可以識別被呈遞到細胞表面的胞內抗原-HLA復合物，極大的拓展了成藥靶點(diǎn)的范圍。結合自有的高通量抗體篩選平臺，可以快速篩選得到高特異性和高親和力的類(lèi)TCR抗體，克服內源性TCR對相應抗原親和力低、易造成腫瘤免疫逃逸的局限。全人TCRm抗體序列可用于開(kāi)發(fā)T細胞銜接器及CAR-T等。目前已開(kāi)發(fā)出靶向十多個(gè)胞內TAA、CTA、突變抗原、病毒抗原的抗體分子。
RenMice KO小鼠及"千鼠萬(wàn)抗TM"計劃
由于免疫耐受的存在，常規小鼠免疫方法很難獲得靶向人鼠同源區的抗體。對RenMice小鼠進(jìn)行靶點(diǎn)基因敲除，可破壞小鼠對該抗原的耐受，免疫后對于人鼠同源、異源區域均有可能獲得親合力好、特異性高的全人抗體，極大的豐富了抗體的多樣性。該策略可針對GPCR等困難靶點(diǎn)及人鼠同源性高的靶點(diǎn)獲得更多樣的序列，提高篩選成功率，同時(shí)也提高了獲得多物種交叉識別抗體的幾率，為下游多物種體內藥效及安全性驗證提供便利。在過(guò)去三年多的時(shí)間里，百奧賽圖通過(guò)"千鼠萬(wàn)抗"計劃，運用RenMice KO小鼠針對1000多個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行了規模化全人抗體藥物開(kāi)發(fā)，獲得了眾多可跨物種交叉識別的全人抗體，建立了由40-50萬(wàn)條抗體序列組成的抗體貨架，抗體貨架的建成可幫助合作伙伴極大提高項目開(kāi)發(fā)的確定性，減少開(kāi)發(fā)的時(shí)間成本和開(kāi)發(fā)風(fēng)險，提高藥物開(kāi)發(fā)成功率。
RenMice系列小鼠自2019年陸續發(fā)布以來(lái)得到了全球生物醫藥領(lǐng)域的廣泛認可和支持。截至2023年6月30日，百奧賽圖已與包括多家MNC在內的20家生物制藥/生物技術(shù)公司達成RenMice小鼠授權用于42個(gè)靶點(diǎn)抗體開(kāi)發(fā)項目。 "千鼠萬(wàn)抗"啟動(dòng)后，我們就RenMice小鼠產(chǎn)生的全人抗體分子已達成50項藥物合作開(kāi)發(fā)/授權/轉讓協(xié)議，隨著(zhù)"千鼠萬(wàn)抗"計劃達到階段性里程碑進(jìn)展，完成了近千個(gè)靶點(diǎn)抗體分子貨架構建，對外分子轉讓、授權、共同開(kāi)發(fā)的節奏與項目數量必然會(huì )大大提高。未來(lái)，公司還將繼續研發(fā)不同遺傳背景的RenMice系列小鼠，滿(mǎn)足不同靶點(diǎn)藥物的開(kāi)發(fā)需求；同時(shí)針對MHC、NK cluster等基因簇的全人小鼠的開(kāi)發(fā)正在進(jìn)行中。新的技術(shù)平臺的成功研發(fā)將會(huì )進(jìn)一步增強百奧賽圖在藥物開(kāi)發(fā)中的技術(shù)實(shí)力，與全球合作伙伴一起加速新藥開(kāi)發(fā)，惠及人類(lèi)健康。
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