渤健（Biogen），成立于1978年，是一家以科學(xué)驅動(dòng)研發(fā)的生物技術(shù)公司。1991年，渤健在納斯達克上市。1996年，治療復發(fā)性多發(fā)性硬化癥（MS）的干擾素β-1a（商品名：Avonex）獲FDA批準上市，這是第一款被證明能夠減緩殘疾進(jìn)展、降低病情惡化頻率的藥物，日后為渤健賺取豐厚利潤的同時(shí)也奠定了其在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域領(lǐng)軍地位的關(guān)鍵一步。

       然而今時(shí)不同往日，如今的渤健壓力山大。2022年財報顯示，渤健全年總營(yíng)收101.73億美元，同比下降7.36%，其中，產(chǎn)品凈銷(xiāo)售額79.88億美元，同比下降9.7%。今年7月25日，渤健發(fā)布的2023H1財報顯示：上半年營(yíng)收49.19億美元，同比下滑4%，凈利潤為9.81億美元，同比下滑23.2%。

       不僅如此，近4年來(lái)，渤健的營(yíng)收都在持續下降。在其優(yōu)勢領(lǐng)域，多發(fā)性硬化癥和髓性肌萎縮癥產(chǎn)品的增長(cháng)也不如人意。由于重磅產(chǎn)品遭遇專(zhuān)利懸崖，以及新藥不斷涌現等因素影響，2022年渤健多發(fā)性硬化產(chǎn)品總營(yíng)收54.30億美元，同比下降11%；2023H1，該領(lǐng)域產(chǎn)品銷(xiāo)售額更是呈現持續下滑態(tài)勢，上半年總收入僅為23.35億美元。

       成立45年的渤健正在遭遇“中年危機”。那么，渤健會(huì )如何突圍呢？

       成也MS，“敗”也MS

       多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）藥物一直是渤健的主要收入來(lái)源。MS是一種發(fā)生在中樞神經(jīng)系統的自身免疫性脫髓鞘和神經(jīng)退行性疾病。在發(fā)病初期，MS的癥狀類(lèi)似于普通感冒，通常是頭痛、四肢無(wú)力，漸漸地，身體不受控制，行走困難，甚至大小便失禁。反復發(fā)作后，患者可能會(huì )致殘甚至死亡。全球約有300萬(wàn)人受MS的折磨。由于其發(fā)病機制尚不清晰，因此目前尚無(wú)一款藥物能治愈MS。大多數藥物只能延緩發(fā)作時(shí)間，患者需要終身服藥。

       作為最早探索單抗治療MS可行性的企業(yè)之一，渤健在20世紀初期，推出了治療復發(fā)緩解型MS（RRMS）的單抗--Tysabri（Natalizumab，那他珠單抗），這是一款重組人源化IgG4κ單克隆抗體，能夠結合除中性粒細胞以外的所有白細胞表面上表達的α4β1和α4β7整聯(lián)蛋白的α4亞基，白細胞依靠α4-整聯(lián)蛋白與內皮細胞上的受體粘附從而進(jìn)入組織，因此Tysabri可以防止白細胞穿過(guò)內皮遷移到發(fā)炎的組織中，從而用于治療炎性疾病。

       2004年，FDA通過(guò)加速審批途徑批準Tysabri上市，用于治療RRMS。不過(guò)在獲批上市后僅4個(gè)月，有兩例接受Tysabri的患者發(fā)生了進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病（PML），渤健主動(dòng)將Tysabri從市場(chǎng)上撤回。兩年后，通過(guò)對臨床試驗期間的患者重新進(jìn)行數據收集，證實(shí)該副反應在可接受的范圍內，FDA再次批準了Tysabri的上市銷(xiāo)售。2008年，FDA又批準Tysabri用于治療克羅恩病。

       除了Tysabri之外，渤健在MS治療領(lǐng)域還有幾款明星產(chǎn)品，如Avonex（Interferon beta-1a，銷(xiāo)售峰值一度超過(guò)30億美金）、Tecfidera（富馬酸二甲酯）、Plegridy（干擾素）、Fampyra（4-氨毗R定）、Vumerity（diroximel fumarate）。

       其中Tecfidera是繼芬戈莫德（S1P調節劑）、特立氟胺（DHODH酶抑制劑）之后全球上市的第4款MS口服藥物。Tecfidera是一種煙酸受體，通過(guò)激活Nrf2相關(guān)的抗氧化信號通路，啟動(dòng)中樞神經(jīng)系統自我保護系統，以減少神經(jīng)髓鞘質(zhì)受損。臨床研究顯示，Tecfidera可將MS復發(fā)頻率降低53%，殘疾進(jìn)程縮短38%，且副作用小。

       Tecfidera于2013年獲FDA批準上市，當年銷(xiāo)售額便達到8.76億美金，2019年達到銷(xiāo)售峰值44.33億美元，迅速在MS治療市場(chǎng)站穩了陣腳。

       長(cháng)久以來(lái)，MS治療產(chǎn)品都是渤健的中流砥柱。直到2017年，羅氏（基因泰克）的Ocrevus（Ocrelizumab，奧瑞珠單抗）橫空出世，力壓市面上所有MS治療藥物，迅速卷走M(jìn)S市場(chǎng)份額。到了2022年，Ocrevus銷(xiāo)售額高達65.39億美元，比渤健所有MS藥物銷(xiāo)售額加起來(lái)都多。

       同樣是在2017年，渤健的核心產(chǎn)品Tecfidera遭遇了仿制藥巨頭邁蘭（Mylan，現屬于Viatris）的專(zhuān)利挑戰，原本Tecfidera核心專(zhuān)利2028年才會(huì )到期。但是在經(jīng)過(guò)了4年官司拉鋸戰之后，渤健敗訴，邁蘭的Tecfidera仿制藥在2021年8月成功上市銷(xiāo)售，隨后其它仿制藥企業(yè)也蜂擁而上。自此，渤健的Tecfidera銷(xiāo)售就面臨巨大危機，其他多發(fā)性硬化癥藥物的銷(xiāo)售情況也不甚樂(lè )觀(guān)。

       如今，MS治療藥物在渤健總營(yíng)收中的占比已由最高峰時(shí)的82.51%降至50%以下，渤健總營(yíng)收也在急劇萎縮。根據渤健2023H1財報，上半年MS產(chǎn)品營(yíng)收23.35億美元，而2022年同期賣(mài)了28.21億美元。

       渤健的“中年危機”

       已上市藥物后續乏力，替補產(chǎn)品缺位

       由于仿制藥和生物類(lèi)似藥的沖擊，渤健的MS藥物銷(xiāo)售前景陷入低迷。再看看渤健增長(cháng)較快的產(chǎn)品——脊髓性肌萎縮癥(SMA)藥物Spinraza。這是一種靶向SMN2的反義寡核苷酸，是全球第一個(gè)獲批治療SMA的藥物。自2016年獲批上市以來(lái)，目前已經(jīng)在包括中國在內的50多個(gè)國家獲批。2018年，該藥銷(xiāo)售額增幅高達98%；但到2019年，該藥的銷(xiāo)售額增幅直接下跌至22%，為20.97億美元。主要原因是諾華在2019年上市了基因療法Zolgensma，搶走了SMA的部分市場(chǎng)。后來(lái)羅氏的SMA口服藥Evrysdi（利司撲蘭）也加入戰局，Spinraza的市場(chǎng)份額被快速擠壓。

       在已上市藥物業(yè)績(jì)下滑明顯的同時(shí)，新藥開(kāi)發(fā)也不順利。渤健與衛材聯(lián)合開(kāi)發(fā)的治療早期阿爾茨海默癥（AD）患者的Aβ抗體Aduhelm于2021年6月獲FDA加速批準上市，成為2003年以來(lái)第一個(gè)在美上市的AD新藥。不過(guò)Aduhelm并沒(méi)有為渤健帶來(lái)可觀(guān)的收益，上市不到一年，就因安全性問(wèn)題停止商業(yè)化。隨后，渤健的首席研發(fā)官離職；Aduhelm商業(yè)化團隊解散；渤健的CEO Michel Vounatsos也于2022年5月宣布離職。空缺半年后，該職位由賽諾菲前首席執行官Chris Viehbacher接任。

       暢銷(xiāo)藥業(yè)績(jì)下滑、后續缺乏重磅產(chǎn)品替補，渤健陷入了“中年危機”。

       在動(dòng)蕩中立與定，渤健能絕地反擊嗎？

       重心轉向潛力新藥

       渤健現在急需尋找新的業(yè)績(jì)增長(cháng)點(diǎn)來(lái)拯救連年下滑的財報數據。除了MS以外，渤健也在積極投資臨床巨大未滿(mǎn)足需求的SMA、肌萎縮側索硬化癥（ALS）、產(chǎn)后抑郁癥（PPD）、重度抑郁癥（MDD）、天使癥候群、帕金森病等神經(jīng)學(xué)疾病新藥開(kāi)發(fā)。

       Christopher Viehbacher表示公司下一步需要轉型，計劃重組其藥物管線(xiàn)并削減至少 2 個(gè)項目，還特別強調對免疫學(xué)和精神病學(xué)的聚焦。接下來(lái)渤健將全力推進(jìn)抗抑郁藥Zuranolone和第二款阿爾茨海默病藥物L(fēng)eqembi的上市和商業(yè)化，也是渤健寄托翻身的兩款藥物。

       Zuranolone是渤健/Sage開(kāi)發(fā)的用于治療成人產(chǎn)后抑郁癥（PPD）的口服新藥，于今年8月4日獲FDA批準，也是第一款治療成人產(chǎn)后抑郁癥的口服藥物。Zuranolone是新一代的γ-氨基丁酸（GABAA）受體的正向變構調節劑。大腦中的GABAA受體和NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受體分別發(fā)揮抑制和刺激大腦神經(jīng)元產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)的作用，這兩種受體活性之間的失衡是包括抑郁癥在內的多種精神疾病的原因。Zuranolone能夠同時(shí)調節位于神經(jīng)突觸內和突觸外的GABAA受體的功能，恢復大腦內GABAA受體和NMDA受體活性之間的平衡，因此具有治療包括抑郁癥在內的精神疾病的潛力。

       是渤健的第二款治療阿爾茨海默病的藥物，于今年7月6日獲FDA完全批準上市，用于治療成人阿爾茨海默癥。Leqembi的完全獲批意義重大，這是20年來(lái)第一款完全獲批的阿爾茨Leqembi海默癥新藥，也是第一款對因治療并顯示臨床獲益的阿爾茨海默癥新藥。美國醫生對Leqembi持“謹慎樂(lè )觀(guān)”的態(tài)度。這一觀(guān)點(diǎn)是根據藥物發(fā)布分析師Spherix Global Insights的一項新調查和報告得出的，該報告在今年三月份向在美國工作的73名神經(jīng)科醫生詢(xún)問(wèn)了他們對Leqembi的使用意愿和接受度。

       Leqembi的定價(jià)為2.65萬(wàn)美元/年，美國醫療保險與醫療補助服務(wù)中心（CMS）將在此次完全獲批后擴大覆蓋范圍，進(jìn)一步促進(jìn)Leqembi的市場(chǎng)滲透。高盛預計，Lecanemab的銷(xiāo)售峰值或可達到157億美元。

       “Fit for Growth”（重塑增長(cháng)）計劃，開(kāi)源節流

       在渤健2023H1財報中，推出了一項名為“Fit for Growth”（重塑增長(cháng)）的計劃。通過(guò)該計劃，渤健預計到2025年將節省10億美元運營(yíng)費用，其中包括裁員1000人，占員工總數的11%。

       其中，渤健還計劃從節省的費用里抽出3億美元，重新投入到新產(chǎn)品的推廣和研發(fā)項目里，從而實(shí)現7億美元的凈節省。“Fit for Growth”計劃旨在優(yōu)化成本結構、提高研發(fā)生產(chǎn)力和減低風(fēng)險，實(shí)現可持續增長(cháng)。

       加大并購力度，快速提振營(yíng)收

       在Chris Viehbacher的帶領(lǐng)下，渤健一改往日保守并購的邏輯。為了快速提振疲軟營(yíng)收，今年7月29日，渤健宣布將以73億美元價(jià)格收購Reata。

       Reata是一家全球性生物醫藥公司，致力于開(kāi)發(fā)新型治療藥物，用于治療患有嚴重或危及生命疾病的患者，這些疾病沒(méi)有或具很少的獲批療法。此次收購，渤健將獲得Reata的核心產(chǎn)品Skyclarys（omaveloxolone）。這是一款治療弗里德賴(lài)希共濟失調癥的藥物，于今年2月獲FDA批準上市，也是FDA批準的第一款針對弗里德賴(lài)希共濟失調癥的藥物。Skyclarys與渤健自身的神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域定位高度協(xié)同，交易達成后將成為渤健現有資產(chǎn)的有力補充，提升現有管線(xiàn)豐度。

       此外，Reata正在開(kāi)發(fā)口服HSP90靶向小分子Cemdomespib，用于治療糖尿病神經(jīng)病理性疼痛患者。

       由于具有高度復雜性，神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的藥物研發(fā)一直是風(fēng)險極高的領(lǐng)域。渤健從成立之初一直致力于這一領(lǐng)域的藥物開(kāi)發(fā)，多次勇闖“無(wú)人區”。這體現了渤健對科學(xué)的極 致追求和創(chuàng )新精神。如今渤健正處于多發(fā)性硬化藥物和新產(chǎn)品交接棒的轉型時(shí)期，這一時(shí)期固然漫長(cháng)，但渤健一直在堅持長(cháng)期發(fā)展的策略。未來(lái)隨著(zhù)Lecanemab和Zuranolone的放量，相信渤健將穿越低谷。對于渤健這樣的藥企，我們還是要有足夠的耐心。