2023年10月27日，由中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所主辦的腦疾病家犬模型成果研討會(huì )在北京成功舉辦。此次研討會(huì )匯集數十位專(zhuān)家學(xué)者，聚焦孤獨癥譜系障礙，共同探索利用家犬模型開(kāi)展腦疾病的基礎和轉化研究。
腦功能與腦疾病的研究離不開(kāi)合適的動(dòng)物模型。中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所張永清團隊與北京希諾谷生物科技有限公司及多家科研機構長(cháng)期協(xié)力攻關(guān)，在國際上始創(chuàng )孤獨癥家犬模型，同時(shí)，研發(fā)出適用于家犬模型瞳孔大小的實(shí)時(shí)測量技術(shù)。該項突破于10月17日在Nature系列期刊Molecular Psychiatry雜志以姊妹篇文章在線(xiàn)發(fā)表，表明孤獨癥等腦疾病的家犬模型工作得到了國際同行的認可，為下一步開(kāi)發(fā)利用家犬模型開(kāi)展腦疾病的基礎和轉化研究奠定了基礎。
在題為“Modeling SHANK3-associated Autism Spectrum Disorder in Beagle Dogs via CRISPR/Cas9 Gene Editing”論文中，張永清團隊與北京希諾谷生物科技有限公司等經(jīng)過(guò)近八年的通力合作，利用CRISPR/Cas9技術(shù)成功構建Shank3突變犬并繁育傳代。突變犬很好地復現了孤獨癥患者典型社交回避和緊張焦慮的臨床表現。
張永清在研討會(huì )上對此項成果進(jìn)行了工作匯報，張永清表示，孤獨癥譜系障礙簡(jiǎn)稱(chēng)孤獨癥，是兒童和青少年常見(jiàn)的精神疾病，發(fā)病率約占適齡人口的1%，是科技創(chuàng )新2030-中國腦計劃重點(diǎn)關(guān)注的疾病之一。突觸后致密區支架蛋白SHANK3突變是導致孤獨癥最常見(jiàn)的突變之一。目前國際上常用小鼠作為孤獨癥研究模型。然而，小鼠（平滑腦）和人類(lèi)（溝回腦）在大腦結構、功能和行為（小鼠主要依賴(lài)嗅覺(jué)，人主要依賴(lài)視覺(jué)處理社交信息）上存在明顯差異，這些差異大大限制了孤獨癥小鼠研究成果的臨床轉化。許多在小鼠神經(jīng)精神疾病模型上有效的藥物在病人上效果有限，凸顯了開(kāi)發(fā)其他動(dòng)物模型的必要性。近年來(lái)，我國科學(xué)家在世界上始創(chuàng )了孤獨癥的非人靈長(cháng)類(lèi)模型。但非人靈長(cháng)類(lèi)成本高、繁殖慢，因而限制了靈長(cháng)類(lèi)模型的應用潛力和規模。經(jīng)過(guò)幾萬(wàn)年的進(jìn)化和選育，家犬是與人類(lèi)最親近的伴侶動(dòng)物。家犬最顯著(zhù)的生物學(xué)特點(diǎn)是高度發(fā)達的情感認知功能，善于與人進(jìn)行親密有效的交流。
合作團隊利用基因編輯技術(shù)，充分發(fā)揮家犬豐富多樣的社交行為和高度發(fā)達的情感認知功能的獨特優(yōu)勢，以臨床上常見(jiàn)的Shank3基因突變?yōu)榍腥朦c(diǎn)在國際上始創(chuàng )孤獨癥家犬模型。研究結果顯示，Shank3突變犬雖然社交動(dòng)機正常，但發(fā)起社交接觸后表現出明顯的社交退縮行為，并且面對困難向人類(lèi)求助的主動(dòng)性也顯著(zhù)降低。尾巴位置與擺動(dòng)能夠實(shí)時(shí)反映家犬的心理狀態(tài)，突變犬尾巴下垂夾于兩股之間，擺動(dòng)幅度與頻率大大降低，表明突變體在社交時(shí)處于焦慮與恐懼狀態(tài)。此外，放射 性免疫測定顯示與壓力相關(guān)的激素皮質(zhì)醇在突變體血清中顯著(zhù)增加。
在題為“Altered Pupil Responses to Social and Non-social Stimuli in Shank3 Mutant Dogs”論文中，張永清團隊與中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院蔚鵬飛研究員團隊以及英國林肯大學(xué)郭昆教授等合作研發(fā)了適用于家犬的瞳孔測量?jì)x，使用人工智能輔助的瞳孔檢測算法，實(shí)現了對家犬瞳孔大小的實(shí)時(shí)測量。
利用該測量?jì)x，合作團隊檢測了在不同刺激條件下的瞳孔大小變化。瞳孔的縮放除了與光線(xiàn)強度變化有關(guān)，還與心智負荷和情緒狀態(tài)有關(guān)。人類(lèi)在面對高價(jià)值的獎勵時(shí)會(huì )出現瞳孔放大，這一規律被廣泛用于廣告宣傳。有趣的是，通過(guò)對Shank3突變犬的研究，研究團隊發(fā)現了與孤獨癥患者中相一致的瞳孔反應異常。與正常對照相比，突變犬在正常聲音刺激條件下瞳孔放大更明顯，提示對聲音更為敏感；在高分貝鞭炮聲刺激時(shí)，瞳孔更快速地放大且恢復到正常基線(xiàn)的時(shí)間明顯延長(cháng)，提示突變體被聲音驚嚇后瞳孔大小需要更長(cháng)時(shí)間恢復正常。人與犬同時(shí)佩戴瞳孔測量?jì)x時(shí)進(jìn)行社交互動(dòng)，正常犬與人互動(dòng)會(huì )出現瞳孔縮放的同步化，而突變犬中這種同步化破壞。上述突變體瞳孔反應異常提供了一個(gè)全新的角度解析孤獨癥患者的感知覺(jué)異常，并為孤獨癥診斷和治療策略的研發(fā)提供了新的檢測體系。
出席研討會(huì )的院士專(zhuān)家對此項成果進(jìn)行了點(diǎn)評，中國科學(xué)院院士、暨南大學(xué)粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院院長(cháng)、香港大學(xué)講席教授蘇國輝表示實(shí)驗動(dòng)物是技術(shù)創(chuàng )新的基礎條件和重要保障，在我國實(shí)施的創(chuàng )新驅動(dòng)發(fā)展戰略中發(fā)揮著(zhù)重要作用，此次Shank3突變犬模型的科研成具有突破性。中國科學(xué)院院士、復旦大學(xué)腦科學(xué)轉化研究院院長(cháng)段樹(shù)民表示相對于小鼠模型，犬類(lèi)在情感方面與人類(lèi)更為接近，犬模型的建立對今后情感類(lèi)疾病研究，尤其是在藥物篩選上具有非常大的潛力。耶魯大學(xué)醫學(xué)遺傳學(xué)系主任、教授姜永輝表示犬模型是其他動(dòng)物無(wú)法替代的，它不僅僅在情感和社交能力與人是最接近的，而且它的行為表現是可以被觀(guān)察的，因此在臨床轉化應用的研究方面更具商業(yè)前景。首都醫科大學(xué)副校長(cháng)、吉訓明教授表示大動(dòng)物模型最大的優(yōu)勢是在臨床疾病的診斷和治療的過(guò)程中更有利于觀(guān)察重要生命體征的變化，重要臨床癥候表型的變化，尤其對于原創(chuàng )性的藥物和醫療器械往臨床的轉化過(guò)程中，是小動(dòng)物和人之間的重要過(guò)渡，對于降低臨床研究的成本，提高成功率至關(guān)重要。北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授于翔在現場(chǎng)為大家展示了孤獨癥孩童感知下的世界，她說(shuō)多種測量人類(lèi)情感與互動(dòng)缺陷的方法可以用犬模擬，張永清團隊的家犬模型成果對于我們進(jìn)一步研究分析細胞機制和對照組實(shí)驗提供了非常多新的探索機會(huì )。
北京希諾谷生物科技有限公司董事長(cháng)、總經(jīng)理米繼東在研討會(huì )上發(fā)表致辭，對張永清團隊及項目組成員給予希諾谷的信任及認可表示感謝。“自閉癥一直被認為是一種無(wú)法康復的終身疾病，對于那些受其困擾的家庭來(lái)說(shuō)，這無(wú)疑是一次巨大的打擊。今天我們的成果為這些家庭帶來(lái)了一線(xiàn)希望。國家、社會(huì )、科研院所，醫院和企業(yè)都沒(méi)有停止對這一疾病的研究，堅信隨著(zhù)對這項成果的深入研究和轉化應用，我們將為自閉癥的藥物研發(fā)提供更多支持，為戰勝自閉癥貢獻更大力量！”米繼東說(shuō)。
我國在家犬基因編輯和克隆技術(shù)應用領(lǐng)域均處于國際領(lǐng)先地位，且擁有豐富的犬資源。家犬具有豐富的社交、情感和共情等特點(diǎn)，可以展開(kāi)社交和情感的基礎研究以及相關(guān)疾病的轉化應用研究。這不僅適用于自閉癥，還適用于更多的神經(jīng)系統疾病。孤獨癥家犬模型的誕生有望在國際上開(kāi)創(chuàng )新的研究方向，為相關(guān)疾病的藥物研發(fā)提供不可或缺的實(shí)驗體系，提高我國在該領(lǐng)域的核心競爭力。
希諾谷依托公司建立的犬體細胞克隆技術(shù)和基因編輯技術(shù)平臺，開(kāi)發(fā)基因編輯自閉癥模型犬、神經(jīng)發(fā)育障礙模型犬、精神分裂癥模型犬和阿爾茲海默癥模型犬等重大神經(jīng)系統疾病模型，構建更有效的實(shí)驗體系來(lái)支持創(chuàng )新藥物研發(fā)和治療措施。未來(lái)也將進(jìn)一步擴展犬模型的定制開(kāi)發(fā)研究，積極服務(wù)于腦疾病、遺傳疾病、罕見(jiàn)病等重大疾病的新藥研發(fā)，探索創(chuàng )新治療方法，為人類(lèi)健做出更大貢獻。
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