前列腺癌作為男性的“專(zhuān)屬”癌癥，在我國已經(jīng)成為了男性發(fā)病率第六的惡性腫瘤，多發(fā)于65歲以上老人，且至今發(fā)病率依然在攀升，也因此成就了上百億美元的市場(chǎng)。雄激素受體（AR）在前列腺癌的發(fā)展有著(zhù)重要的影響，因此AR也成為治療前列腺癌的重要靶點(diǎn)，AR抑制劑成為治療前列腺癌的重要手段之一。
隨著(zhù)國產(chǎn)大軍的加入，國內AR抑制劑市場(chǎng)再度涌動(dòng)，且愈加劇烈。
半壁江山
隨著(zhù)安斯泰來(lái)恩扎盧胺用于治療轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）新適應癥獲CDE受理，使得這款暢銷(xiāo)藥在中國即將集齊前列腺癌三大適應癥（mHSPC、mCRPC、nmCRPC）“大滿(mǎn)貫”。
在美國市場(chǎng)，恩扎盧胺早已在2019年12月獲批擴展適應癥，成為全球第一款可治療三種不同形態(tài)晚期前列腺癌（mHSPC、mCRPC、nmCRPC）的口服藥物。2019年，恩扎盧胺在全球前列腺癌藥物市場(chǎng)份額中的占比已達到33.9%，2022年更是創(chuàng )下46億美元的銷(xiāo)售額，成為前列腺癌治療領(lǐng)域名副其實(shí)的“藥王”。
恩扎盧胺的實(shí)力超群，主要歸功于其作用靶點(diǎn)——雄激素受體（AR）。
前列腺癌作為男性新發(fā)及死亡最高的瘤種之一，新發(fā)患者正在逐年增加。近年來(lái)，我國前列腺癌發(fā)病率已呈現快速上升趨勢，且患者在就診時(shí)大多數已處于晚期，5年生存率顯著(zhù)低于發(fā)達國家。
前列腺癌屬于多階段進(jìn)行性疾病，其多個(gè)演變階段具有不同的分子特征、藥物反應和耐藥機制，因此需在不同的演變階段更換不同的治療方案。
具體來(lái)看，前列腺癌可分為幾種類(lèi)型：局限性前列腺癌、轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）、非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）和轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。其中，mCRPC是前列腺癌的主要致死因素，進(jìn)展至mCRPC者平均中位生存時(shí)間少于2年。目前，市場(chǎng)上治療前列腺癌的藥物超過(guò)10種，其中以雄激素剝奪治療（ADT）和雄激素受體（AR）治療占據主要市場(chǎng)份額。在未來(lái)10年，前列腺癌治療領(lǐng)域AR抑制劑仍然將會(huì )是市場(chǎng)上銷(xiāo)售額最大的品種。
由于前列腺癌具有雄激素依賴(lài)性，因此通過(guò)控制雄激素能達到治療前列腺癌的目的。
雄激素受體（AR）是一種類(lèi)固醇受體，作為調節基因表達的DNA結合轉錄因子，通過(guò)結合雄激素，包括睪 酮和二氫睪 酮在細胞質(zhì)中，然后易位到細胞核，從而調節一系列基因的轉錄。
AR抑制劑的作用機制，就是內源性阻斷雄性激素與AR的結合，從而抑制AR信號通路的正常激活，阻斷雄性激素和AR的結合，讓雄性激素無(wú)法發(fā)揮其生物學(xué)效應，進(jìn)而影響前列腺癌細胞的生長(cháng)與增殖，達到治療前列腺癌的目的。在前列腺癌的治療中，AR抑制劑是個(gè)十分重要的治療手段，可貫穿早期內分泌治療至去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）。
基于A(yíng)R抑制劑在前列腺癌治療方面出色的療效，AR抑制劑在前列腺癌藥物占比達56%，隨著(zhù)二代產(chǎn)品市場(chǎng)份額增加及聯(lián)用療法的探索，到2029年占比有望達57.8%，這其中恩扎盧胺依舊雄風(fēng)不減。
獨領(lǐng)風(fēng)騷
截至目前，全球范圍內已上市的治療前列腺癌的AR抑制劑有7款，分別為第一代AR抑制劑氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺和第二代AR抑制劑恩扎盧胺、阿帕魯胺、達洛魯胺和瑞維魯胺，其中瑞維魯胺為國產(chǎn)原研藥物。
以比卡魯胺為代表的一代非甾體類(lèi)AR抑制劑曾經(jīng)是治療前列腺癌的一線(xiàn)用藥，但是由于對晚期前列腺癌療效不顯著(zhù)，并有可能激活促進(jìn)腫瘤的生長(cháng)，逐漸退出了歷史舞臺，而以恩扎盧胺為首的二代AR抑制劑逐漸成為了主流治療藥物。
2021年，美國市場(chǎng)二代AR抑制劑已全面替代一代藥物，其中恩扎盧胺在美國前列腺癌藥物市場(chǎng)占比達38%。安斯泰來(lái)的恩扎盧胺軟膠囊于2012年在美國獲批上市，用于治療化療失敗后的mCRPC，此后還獲批了未經(jīng)化療的mCRPC、nmCRPC和mHSPC等適應癥，貫穿前列腺癌治療的多個(gè)階段。2021年、2022年全球銷(xiāo)售額分別高達41億美元、46億美元。
在國內市場(chǎng)，前列腺癌診療中仍以第一代AR藥物為主。根據藥渡數據，2022年，比卡魯胺為AR抑制劑中銷(xiāo)售額最高的產(chǎn)品，總銷(xiāo)售規模達8.3億元，由于納入集采，同比下降44.07%。其中阿斯利康市占率46.66%、朝暉藥業(yè)18.28%、振東制藥17.58%、海正藥業(yè)15.14%等；氟他胺總銷(xiāo)售額2930萬(wàn)元，由天士力和復旦復華瓜分。
恩扎盧胺等二代產(chǎn)品由于上市時(shí)間較晚，目前市場(chǎng)份額占比較低，但二代AR抑制劑進(jìn)入醫保后放量可期，且具備廣闊的一代AR藥物迭代的市場(chǎng)空間。根據藥渡數據，2022年，恩扎盧胺總銷(xiāo)售規模3.1億元，原研廠(chǎng)家安斯泰來(lái)和首仿豪森藥業(yè)瓜分市場(chǎng)，市占率分別為95.28%、4.72%；阿帕魯胺總銷(xiāo)售規模2.34億元，仍由原研廠(chǎng)家楊森獨占。
在二代AR抑制劑仍由外資企業(yè)把持的局面下，我們欣慰地看到，國內藥企正在不斷奮進(jìn)中，并且已經(jīng)取得了階段性勝利。
誰(shuí)與爭鋒
恒瑞醫藥的瑞維魯胺（艾瑞恩）是中國 第一個(gè)自主研發(fā)的第二代AR抑制劑，于2022年6月獲批高瘤負荷的轉移性激素敏感性前列腺癌適應癥。
根據CHART研究結果表明，與標準治療相比，瑞維魯胺聯(lián)合雄激素剝奪療法（ADT）可顯著(zhù)延長(cháng)患者的總生存期，并顯著(zhù)降低患者死亡和疾病進(jìn)展風(fēng)險分別達42%和54%。
在Fast-follow的策略下，恒瑞醫藥的速度果真無(wú)人能比。
HC-1119
國產(chǎn)在研管線(xiàn)中，海創(chuàng )藥業(yè)研發(fā)的HC-1119（氘恩扎魯胺）已提交了新藥上市申請，并于今年3月獲受理。HC-1119是恩扎盧胺的氘代化合物，海創(chuàng )藥業(yè)2023年半年報顯示，HC-1119相比恩扎盧胺的優(yōu)勢在于其開(kāi)發(fā)策略是針對二線(xiàn)、三線(xiàn)的mCRPC患者，臨床使用劑量?jì)H有恩扎盧胺的一半，并不影響有效性，安全性和病人依從性大大提高，有成為Best-in-class（同類(lèi)最 佳）品種的潛力。
普克魯胺
開(kāi)拓藥業(yè)的普克魯胺的前列腺癌適應癥也處于臨床III期。
普克魯胺是個(gè)悲情角色。在新冠疫情初期，普克魯胺被用于開(kāi)發(fā)成新冠特 效藥，并且在巴西的臨床試驗收獲了驚艷的臨床數據。然而，這一數據遭到了美國FDA的質(zhì)疑，不得不在美國本土再次開(kāi)展試驗。結果，2021年12月，開(kāi)拓藥業(yè)公布III期臨床中期試驗未達到統計學(xué)顯著(zhù)性。盡管后來(lái)再次驗證普克魯胺可有效降低輕、中癥患者住院率及死亡率，但無(wú)奈市場(chǎng)風(fēng)向已轉變，普克魯胺也逐漸銷(xiāo)聲匿跡。
而作為前列腺癌適應癥的普克魯胺，正在國內開(kāi)展聯(lián)合阿比特龍一線(xiàn)治療mCRPC多中心、隨機、雙盲III期臨床試驗，預計2023年下半年或2024年上半年完成試驗。此外，普克魯胺治療恩扎盧胺或阿比特龍耐藥的mCRPC患者的二線(xiàn)療法在美國開(kāi)展的II期臨床試驗也接近尾聲。
從市場(chǎng)空間看，前列腺癌治療的市場(chǎng)天花板較高，不同的治療路徑也使得前列腺癌治療藥物市場(chǎng)的容量加劇攀升。以AR為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)是長(cháng)期以來(lái)倍受關(guān)注的熱點(diǎn)，也持續推動(dòng)了多種藥物進(jìn)入臨床應用。
AR抑制劑市場(chǎng)布局企業(yè)較多，目前全球范圍內還有多款AR抑制劑處于臨床研究階段，隨著(zhù)研發(fā)進(jìn)程加快，AR抑制劑種類(lèi)將日漸豐富，與此同時(shí)，AR抑制劑市場(chǎng)競爭也將加劇。根據藥渡數據，全球范圍內在研 AR 抑制劑相關(guān)項目已超 105個(gè)，國內除上述藥企布局外，還包括普恒醫藥、正大天晴等也有布局。
結語(yǔ)
隨著(zhù)前列腺癌患者增加，前列腺癌藥物仍將保持增長(cháng)態(tài)勢，AR抑制劑作為主流治療要求，未來(lái)亦具有廣闊發(fā)展空間。此外AR靶點(diǎn)潛在適應癥廣泛，目前已開(kāi)展臨床試驗的適應癥涵蓋乳腺癌、脫發(fā)、避孕、女性激素依賴(lài)性疾病等領(lǐng)域，為藥企們提供了豐富的研發(fā)思路。目前國產(chǎn)替代雖然已由恒瑞醫藥開(kāi)啟，但仍有較大替代空間，未來(lái)可期。后續發(fā)展如何，藥渡還將持續關(guān)注。
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