DS-8201的成功上市，直接推動(dòng)了ADC領(lǐng)域快速發(fā)展，全球藥企對于A(yíng)DC的關(guān)注熱度持續攀升，ADC也成了當下醫藥行業(yè)最為繁榮的領(lǐng)域，與此同時(shí)圍繞ADC賽道展開(kāi)的項目交易也熱火朝天地進(jìn)行著(zhù)。

       近幾年，ADC領(lǐng)域交易數量呈現快速增長(cháng)趨勢，2022年交易數量相比2021增加一半，2022年全球ADC交易金額創(chuàng )下歷史高達到250億美元，2023年風(fēng)頭更勝，單上半年就發(fā)生近30起交易，年初輝瑞以430億美元天價(jià)收購美國Seagen，直接刷新交易金額。

       一周3起，ADC領(lǐng)域再現火爆交易浪潮

       近日，國際制藥巨頭爭相收錄ADC潛在重磅藥物，禮來(lái)、默沙東、葛蘭素史克不約而同地拋出橄欖枝。

       禮來(lái)半年收購兩家Biotech，為ADC管線(xiàn)“補短”

       10月18日，Mablink Bioscience宣布與禮來(lái)達成收購協(xié)議，禮來(lái)可獲得Mablink的ADC管線(xiàn)和技術(shù)。雖然暫未披露相關(guān)交易的財務(wù)條款，但消息一出，便引發(fā)廣泛關(guān)注，這也是禮來(lái)在近半年內收購的第二家ADC Biotech。

       今年8月，禮來(lái)剛以4.7億美元收購ADC療法公司Emergence，Emergence的核心管線(xiàn)是一款靶向Nectin-4的ADC藥物ETx-22，該靶點(diǎn)在大多數膀胱癌中過(guò)度表達。

       Nectin-4靶點(diǎn)是ADC的新星靶點(diǎn)，與HER2、EGFR、Trop2等熱門(mén)靶點(diǎn)相比，目前針對Nectin-4靶點(diǎn)布局的產(chǎn)品較少，且全球只有一款ADC產(chǎn)品Padcev上市。

       自2019上市以來(lái)，Padcev銷(xiāo)售表現亮眼，2022年adcev的全球銷(xiāo)售額為7.54億美元，同比增長(cháng)40%，2023H1銷(xiāo)售額5.13億美元，在Nature Reviews Drug Discovery期刊上發(fā)表的分析文章中預測，到2026年P(guān)adcev銷(xiāo)售額預計將達到35億美元，有成為第二個(gè)“DS-8201”的潛力。

       Padcev帶火了靶點(diǎn)Nectin-4，而且目前 Nectin-4 ADC的研發(fā)處于剛剛起步階段，未來(lái)留給藥企們開(kāi)發(fā)空間極大，這也是禮來(lái)看上Emergence的一大原因。

       另外，禮來(lái)通過(guò)收購Mablink，獲得其獨有的PSARlink技術(shù)平臺。目前ADC的治療窗口面對的主要挑戰之一是細胞毒 性載荷的疏水性。PSARlink技術(shù)平臺通過(guò)將聚肌氨酸鏈添加到連接子中，“掩蓋”細胞毒 性藥物的疏水性，使用這一技術(shù)生成的ADC，可以在維持藥物抗體比(DAR)為8的情況下，讓ADC的藥代動(dòng)力學(xué)特征與天然抗體相似。

       我們知道，相對于自勉、代謝等領(lǐng)域，禮來(lái)的腫瘤領(lǐng)域不占優(yōu)勢，ADC作為腫瘤的“精準化療”，是腫瘤領(lǐng)域的必爭之地，而禮來(lái)當下的ADC管線(xiàn)比較單調，在研臨床產(chǎn)品僅有一款與ImmunoGen合作開(kāi)發(fā)的FGFR3 ADC 藥物L(fēng)Y3076226，此次禮來(lái)接連收購兩家有潛力的Biotech，充實(shí)ADC管線(xiàn)，填補了自身的短板。

       默沙東全面押注ADC，解“K藥”之憂(yōu)

       10月19日，默沙東宣布與第一三共達成合作協(xié)議，根據協(xié)議，默沙東與第一三共將聯(lián)合開(kāi)發(fā)第一三共的3款DXd ADC 項目，并在全球范圍內進(jìn)行潛在的商業(yè)化，第一三共將保留在日本的權益，本次交易總金額高達220億美元，這是繼2022年默沙東與科倫博泰達成總金額高達118億美元的三筆合同后，默沙東在A(yíng)DC領(lǐng)域的又一次大手筆合作，也是今年以來(lái)輝瑞收購S(chǎng)eagen以外的ADC領(lǐng)域最大的交易。

       據悉，此次合作涉及的三款核心ADC：patritumab deruxtecan、ifinatamab deruxtecan和raludotatog deruxtecan，皆是用第一三共專(zhuān)有的DXd ADC技術(shù)設計，由單克隆抗體通過(guò)基于四肽的可裂解連接子連接多個(gè)拓撲異構酶I抑制劑有效載荷生成。

       Patritumab deruxtecan是一種潛在同類(lèi)始創(chuàng )HER3靶向ADC，第一三共計劃于2024年3月之前向FDA遞交該藥物三線(xiàn)治療攜帶EGFR突變的局部晚期或轉移性NSCLC的上市申請；Ifinatamab deruxtecan是一種靶向B7-H3的新型ADC藥物，目前正開(kāi)展針對先前治療過(guò)的廣泛期小細胞肺癌(SCLC)患者的II期臨床試驗；Raludotatug deruxtecan是一款靶向CDH6的ADC，目前正在進(jìn)行第一個(gè)人體臨床試驗。雖然這三產(chǎn)品尚處臨床階段，但都是潛在的first-in-class產(chǎn)品。

       默沙東如此大手筆，其實(shí)并不讓人意外，一直以來(lái)默沙東對于A(yíng)DC一慣是執著(zhù)又大氣，畢竟舍得孩子才能套著(zhù)狼，默沙東此番“套狼”更多是在未雨綢繆。

       對于默沙東，近幾年將面臨一場(chǎng)K藥“專(zhuān)利危機”。我們知道，默沙東手里有一張超級王牌，即“K”藥，并且這張王牌一直很給力，2022年銷(xiāo)售額雖達到了209.37億美元，占其制藥業(yè)務(wù)的半壁江山，2023上半年銷(xiāo)售額120億美元，同比增長(cháng)20%，創(chuàng )歷史新高，擊敗修美樂(lè )，登頂“藥王”寶座。

       但K藥的核心專(zhuān)利將于2028年到期，屆時(shí)或將陷入仿制藥或生物類(lèi)似藥的競爭與銷(xiāo)量下滑風(fēng)險中，默沙東急需找到能夠彌補K藥專(zhuān)利懸崖的產(chǎn)品。

       顯然，默沙東毫不遮掩地在下一盤(pán)很大的“ADC之棋”來(lái)解“K藥”之憂(yōu)，同時(shí)，3款DXd ADC的加入，默沙東有望進(jìn)一步加強免疫腫瘤業(yè)務(wù)和產(chǎn)品組合， 以便與阿斯利康、吉利德、輝瑞等相抗衡，為自己的高增長(cháng)續航。

       葛蘭素牽手翰森制藥，重整旗鼓再戰ADC

       10月21日，翰森制藥宣布，與 葛蘭素史克（GSK）達成合作，將自研B7-H4 ADC 新藥HS-20089的全球獨占許可（不含中國大陸、香港、澳門(mén)及臺灣地區）授權給對方。根據協(xié)議，翰森制藥將收取8500萬(wàn)美元首付款，并有資格收取最多14.85億美元的成功里程碑付款，這也是繼今年5月禮新醫藥與阿斯利康就GPRC5D靶向ADC LM-305的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益達成獨家許可協(xié)議之后的又一國產(chǎn)ADC的重磅海外交易。

       HS-20089是一種新型B7-H4 靶向ADC，目前正在中國進(jìn)行用于治療婦科癌癥的Ⅰ期臨床研究。除了靶向在卵巢癌和子宮內膜癌中過(guò)度表達且通常與預后不良有關(guān)的B7-H4表面抗原外，HS-20089還采用了經(jīng)臨床驗證的ADC技術(shù)，即拓撲異構酶抑制劑（TOPOi）有效載荷。TOPOi是獲批準抗癌藥物中經(jīng)驗證的作用機制，也是治療乳腺癌和卵巢癌的公認標準。

       我們知道GSK此前自己開(kāi)發(fā)過(guò)BCMA ADC產(chǎn)品Blenrep(馬貝妥單抗)。Blenrep于2020年8月作為第一個(gè)靶向B細胞成熟抗原治療骨髓瘤的藥物獲得FDA加速批準上市。然而在2022年11月，GSK宣布Blenrep聯(lián)合百時(shí)美施貴寶公司的Pomalyst（泊馬度胺）和地塞米松的III期DREAMM-3研究失敗，隨后，葛蘭素史克將Blenrep撤出市場(chǎng)，使該藥物成為價(jià)值30億美元的重磅炸 彈的希望破滅。

       此番GSK牽手翰森制藥加入掃貨ADC選購大潮，也是其在靶點(diǎn)BCMA失利之后的再次出發(fā)，值得注意的是，這次葛蘭素購入HS-20089，顯然GSK避開(kāi)了熱門(mén)靶點(diǎn)，轉身?yè)肀в袧摿Φ男”姲悬c(diǎn)，也是直面失敗之后的明智之舉。

       ADC藥物市場(chǎng)及在研藥物格局

       據弗若斯特沙利文數據顯示，ADC的全球市場(chǎng)規模自2017年的16億美元快速增長(cháng)至2021年的55億美元，復合年增長(cháng)率為35.9%，并預計于2021年至2030年仍將以31.2%的復合年增長(cháng)率持續快速增長(cháng)。中國的ADC藥物市場(chǎng)于2020年開(kāi)始增長(cháng)，預期由2021年起按復合年增長(cháng)率79.4%增長(cháng)，于2030年將達到人民幣689億元。

       自2000年第一款ADC新藥Mylotarg（吉妥珠單抗）上市以來(lái)，截止目前，全球共有15款ADC藥物上市，整體來(lái)看，近年來(lái)已上市ADC藥物銷(xiāo)售總額呈快速增長(cháng)趨勢。

       根據各公司財報數據，2022年全球ADC藥物銷(xiāo)售規模超過(guò)70億美元，2023H1總銷(xiāo)售額就已經(jīng)接近50億美元，預計今年將有望首次突破百億美元大關(guān)，增長(cháng)率將超過(guò)40%。

       從具體ADC產(chǎn)品來(lái)看，除葛蘭素史克的Blenrep因為驗證性臨床失敗銷(xiāo)售萎縮，其他ADC多表現出高速增長(cháng)的趨勢，其中第一三共的Enhertu（德曲妥珠單抗）和羅氏的Polivy（維泊妥珠單抗）增長(cháng)最快，DS-8201今年銷(xiāo)售額有望超過(guò)25億美元。

       去年11月剛初來(lái)乍到的來(lái)自ImmunoGen的FRα ADC靶向藥Elahere （索米妥昔單抗）上市后放量迅速，超出預期，上半年銷(xiāo)售額1.07億美元，預計首年即將突破5億美元。

       毋庸置疑，ADC是一塊讓藥企都垂涎三尺的大蛋糕，當下已成全球企業(yè)的必爭之地，據不完全統計，全球目前已有超過(guò)1200條ADC藥物在研管線(xiàn)，臨床格局百花齊放。

       回歸國內市場(chǎng)，截止目前，國內已上市7款ADC藥物，除榮昌生物的維迪西妥單抗為第一款國產(chǎn)ADC，其余6款均為進(jìn)口產(chǎn)品，隨著(zhù)ADC研發(fā)熱潮席卷全球，國內藥企也紛紛開(kāi)啟自研之旅。

       據不完全統計，當前國內企業(yè)參與布局的ADC項目已經(jīng)超過(guò)400個(gè)，目前在研管線(xiàn)數量已占到全球近40%。

       從研產(chǎn)品進(jìn)程、企業(yè)相關(guān)產(chǎn)品的在研管線(xiàn)數量來(lái)看，國內進(jìn)行相關(guān)ADC布局的企業(yè)超過(guò)100家，作為國產(chǎn)ADC出海先驅的榮昌生物的在研管線(xiàn)數量居于第一梯隊；恒瑞醫藥是目前國內臨床階段ADC藥物靶點(diǎn)最豐富的公司；科倫博泰作與默沙東的巨額ADC產(chǎn)品交易直接坐上國產(chǎn)ADC超級新星之位；此外，樂(lè )普生物、東曜藥業(yè)、石藥集團、 百奧泰等企業(yè)在A(yíng)DC領(lǐng)域的活躍度極高。

       從靶點(diǎn)看，我們知道ADC靶點(diǎn)分布廣泛，全球已上市的15款ADC產(chǎn)品涉及11個(gè)靶點(diǎn)，國內上市的7款ADC產(chǎn)品，3個(gè)款以Her2為靶點(diǎn)，其余分別以CD22、CD30、CD79b、Trop2為靶點(diǎn)。在研方面，國內已有30多個(gè)不同靶點(diǎn)的ADC藥物在研，布局數量較多的有八個(gè)靶點(diǎn)，分別是HER2, CLDN 18.2, TROP2, NECTIN-4, HER3, EGFR, FOLR1, c-MET, CD276。

       其中，HER2、Trop-2、Claudin 18.2這三靶點(diǎn)熱度最高，有超60%的企業(yè)集中于這三個(gè)靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)，競爭異常激烈，靶向HER2 ADC賽道目前已經(jīng)極度擁堵。

       隨著(zhù)靶點(diǎn)布局同質(zhì)化問(wèn)題的凸顯，國內藥企圍繞著(zhù)ADC申報的臨床開(kāi)始傾向于一些小眾靶點(diǎn)，比如禮新醫藥布局全球第一個(gè)GPRC5D ADC藥物L(fēng)M-305、瀚森藥業(yè)、邁威生物、百濟神州布局了B7H3 ADC，復宏漢霖布局了STEAP1 ADC，昂闊醫藥布局了CDH6 ADC，恒瑞醫藥、百濟神州布局了CEA ADC等

       當下中國ADC領(lǐng)域研發(fā)已進(jìn)入快車(chē)道，與其在熱門(mén)的靶點(diǎn)里內卷，不如退而求其次，布局小眾靶點(diǎn)。近期，禮新醫藥的LM-305授權給阿斯利康和本次瀚森制藥的HS-20089授權給葛蘭素，都證明了國產(chǎn)ADC藥物領(lǐng)域的新興小眾靶點(diǎn)也逐步得到國際巨頭的高度認可，小眾靶點(diǎn)也別有洞天。

       未來(lái)ADC的全球交易還會(huì )不斷涌現，總之，ADC值得讓人為之瘋狂，關(guān)于它，總有說(shuō)不完的故事，期待更多精彩。