成都人滋養層細胞表面抗原 2（TROP2）在多種實(shí)體瘤高表達，是近年來(lái)腫瘤領(lǐng)域的熱門(mén)靶點(diǎn)，圍繞這一靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的研發(fā)進(jìn)展備受關(guān)注。在 10 月 20 - 24 日于西班牙馬德里舉行的2023年歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )（ESMO）大會(huì )上，由科倫博泰和默沙東聯(lián)合開(kāi)發(fā)的創(chuàng )新TROP2-ADC（SKB264，MK-2870）用于經(jīng)治激素受體陽(yáng)性（HR+）/人表皮生長(cháng)因子受體2陰性（HER2-）轉移性乳腺癌（mBC）：一項Ⅰ/Ⅱ期單臂、籃子試驗的結果（摘要號：380MO）以口頭報告形式公布，研究結果證實(shí)了SKB264在HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者中具有可控的安全性和良好的抗腫瘤活性。殷詠梅教授代表研究團隊在會(huì )上對研究及其主要結果進(jìn)行了大會(huì )報告。
江蘇省人民醫院 殷詠梅教授
研究背景
TROP2在HR+/HER2-轉移性乳腺癌中過(guò)表達，且被證實(shí)與患者的不良預后有關(guān)。SKB264是一款精妙設計的靶向TROP2的ADC，由人源化抗TROP2單抗，通過(guò)穩定性經(jīng)過(guò)優(yōu)化的CL2A連接子（連接子的抗體端采用甲磺酰基嘧啶實(shí)現與抗體不可逆偶聯(lián)），與毒素小分子T030（拓撲異構酶Ⅰ抑制劑）結合而成，藥物抗體比（DAR）平均高達7.4。本研究是這一創(chuàng )新藥物用于HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者II期隊列研究的首次公開(kāi)報告。
研究方法
HR+/HER2-（包括HER2低表達和HER2零表達）轉移性乳腺癌患者接受SKB264 5mg/kg Q2W治療，直至疾病進(jìn)展或出現不可耐受的毒 性。研究納入的患者既往經(jīng)內分泌治療失敗且至少接受過(guò)一次化療。腫瘤評估由研究者根據RECIST v1.1每8周評估一次。
研究結果
截止2023年4月12日，研究共入組41例患者，中位年齡50歲，其中61%的患者ECOG PS評分為1分。研究的中位隨訪(fǎng)時(shí)間為8.2個(gè)月。
主要不良反應以血液學(xué)毒 性為主，最常見(jiàn)的≥3級治療相關(guān)不良事件(TRAE)為中性粒細胞計數降低（36.6%）、白細胞計數降低（22%）、貧血（14.6%）和血小板計數降低（9.8%）。大多數血液學(xué)毒 性在治療的前兩個(gè)月內發(fā)生，并在接受G-CSF或促紅細胞生成素治療后得到恢復，無(wú)需輸血。17.1%（7/41）的患者因TRAE導致劑量降低，無(wú)TRAE導致的停藥或死亡。胃腸道TRAE發(fā)生率低，未觀(guān)察到與藥物相關(guān)的神經(jīng)病變、間質(zhì)性肺病/肺炎發(fā)生。
療效可評估的38例患者中，71%的患者為HER2低表達，47%的患者為原發(fā)內分泌耐藥，79%的患者既往接受了≥2線(xiàn)針對轉移性乳腺癌的化療，所有患者都接受過(guò)紫杉類(lèi)藥物治療，65.8%的患者既往接受過(guò)CDK4/6抑制劑治療。客觀(guān)緩解率（ORR）為36.8%，疾病控制率（DCR）為89.5%，6個(gè)月持續緩解（DoR）率為80%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為11.1個(gè)月。所有亞組均獲益，包括HER2低表達和零表達、原發(fā)和繼發(fā)內分泌耐藥、既往使用和未使用過(guò)CDK4/6抑制劑的患者。
研究結論
SKB264在HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者中顯示出可控的安全性和令人鼓舞的抗腫瘤活性。目前在HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者中正在計劃開(kāi)展兩項III期臨床研究：一項國內研究針對轉移性階段至少接受過(guò)一線(xiàn)化療的患者。另一項全球研究針對既往在轉移性階段未接受過(guò)化療的患者。
小結
此前，SKB264在經(jīng)過(guò)多線(xiàn)治療的轉移性三陰乳腺癌（TNBC）以及非小細胞肺癌（NSCLC）患者中展現出良好的療效及可控的安全性，本屆ESMO，其在HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者中再次顯示出了巨大的治療潛力，無(wú)疑為后續領(lǐng)域內更多系列研究的開(kāi)展增加了信心。
2022 SABCS年會(huì )，SKB264釋放了用于局部晚期或轉移性三陰乳腺癌（TNBC）患者Ⅱ期拓展研究數據。在55例療效可評估的患者中，ORR為 43.6% ，DCR為 80% ，其中TROP2高表達患者的ORR為 55.2%。mDoR為11.5個(gè)月，mPFS為5.7個(gè)月，中位總生存期（mOS）為14.6個(gè)月，12個(gè)月OS率為66.4%。
2023 ASCO年會(huì )，SKB264公布了用于經(jīng)治的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅱ期拓展研究數據。39例患者療效可評估，ORR為43.6%，DCR為94.9%，mDoR為9.3個(gè)月，6個(gè)月DoR率為77%，12個(gè)月OS率為70.6%。EGFR突變亞組人群的ORR為60%，DCR為100%，mDoR為9.3個(gè)月，mPFS為11.1個(gè)月，12個(gè)月OS率為80.7%。
已公布的研究數據表明，SKB264治療晚期三陰性乳腺癌、晚期HR+HER2-乳腺癌和TKI治療失敗的EGFR突變的NSCLC，在A(yíng)DC藥物中具有同類(lèi)更好潛質(zhì)。
基于乳腺癌和肺癌的亮眼的研究數據，SKB264已獲得CDE授予的三項突破性療法認定，分別為單藥用于治療局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌（TNBC）、EGFR-TKI 治療失敗的局部晚期或轉移性EGFR 突變非小細胞肺癌（EGFRm NSCLC）和既往接受過(guò)至少二線(xiàn)系統化療的局部晚期或轉移性激素受體（HR）陽(yáng)性、人表皮生長(cháng)因子受體2陰性（HER2-）乳腺癌。
在乳腺癌領(lǐng)域，SKB264單藥用于既往經(jīng)二線(xiàn)及以上系統治療的局部晚期或轉移性三陰乳腺癌患者的III期注冊研究已達到主要研究終點(diǎn)，計劃年底申報上市。SKB264單藥用于既往至少經(jīng)一線(xiàn)化療失敗的局部晚期或轉移性HR+HER2-乳腺癌患者的III期注冊研究已獲批開(kāi)展。SKB264聯(lián)合KL-A167(抗PD-L1單抗)用于HER2陰性乳腺癌患者一線(xiàn)治療的Ⅱ期研究正在進(jìn)行中。另外還有多項肺癌注冊研究正在快速推進(jìn)中，并在積極探索聯(lián)合用藥、以及在其它實(shí)體瘤的應用。期待更多研究結果公布，為全球腫瘤患者帶來(lái)福音！
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