2023年10月20日，是世界骨質(zhì)疏松日，今年的主題是“Build Better Bones”。
骨質(zhì)疏松癥（OP）是一種常見(jiàn)的慢性病，早期癥狀不明顯，患者常常在遭遇由骨質(zhì)疏松引起的骨折后才被確診。確診后，患者又面臨著(zhù)殘疾或并發(fā)癥致死的風(fēng)險。因而，骨質(zhì)疏松癥也被稱(chēng)為“沉默的殺手”。
近年來(lái)我國人口老齡化日趨嚴重，骨質(zhì)疏松癥患者人數已高居世界首位，膝骨關(guān)節炎的患病率也明顯升高，相應的醫療和護理耗費了大量的人力、物力和財力，造成沉重的家庭和社會(huì )負擔，因此，骨骼健康狀況形勢嚴峻，防控刻不容緩。
OP治療手段多樣化
藥物市場(chǎng)空間廣闊
目前，藥物是治療骨質(zhì)疏松的最 佳手段之一，常用的藥物分為以下幾類(lèi)：
（1）骨營(yíng)養補充藥
鈣劑與維生素D是骨質(zhì)疏松防治的基礎藥物，包括阿法骨化醇，碳酸鈣（或碳酸鈣+維生素D3）和骨化三醇，可提高骨密度，同時(shí)促進(jìn)其他藥物發(fā)揮作用。
（2）抑制骨吸收藥
目前抑制骨吸收藥主要有雙磷酸鹽如阿侖膦酸鈉、唑來(lái)膦酸和利塞膦酸鈉，選擇性雌激素受體調節藥如雷洛昔酚，以及降鈣素如鮭降鈣素和依降鈣素等。
（3）促進(jìn)骨形成藥
促進(jìn)骨形成藥以特立帕肽和阿巴洛肽為代表，主要治療人群是對其他治療藥物不敏感的嚴重OP患者和絕經(jīng)后女性OP患者。
（4）其他機制類(lèi)
大多數OP患者的治療效果都不盡如人意，治療骨質(zhì)疏松癥，單藥療效有限，因此有效治療骨質(zhì)疏松，臨床常采用以下“協(xié)同”方式作戰：
1.鈣劑+維生素D：是老年性骨質(zhì)疏松治療的基本選擇。
2. 鈣劑+維生素D+雙磷酸鹽，或鈣劑+維生素D+降鈣素：是骨質(zhì)疏松治療的最常用手段，三種藥物聯(lián)合，可充分發(fā)揮協(xié)同作用。
3. 雌激素+“1”：即雌激素+維生素D、雌激素+雙磷酸鹽或雌激素+降鈣素，適用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者。
據杭州中經(jīng)智盛市場(chǎng)研究有限公司發(fā)布的《2022-2026年骨質(zhì)疏松類(lèi)用藥行業(yè)現狀調研與發(fā)展前景研究報告》數據，我國骨質(zhì)疏松市場(chǎng)空間廣闊。國內重點(diǎn)城市公立醫院骨質(zhì)疏松市場(chǎng)規模達到26.68億元，同比增長(cháng)1.4%。估計國內抗骨質(zhì)疏松市場(chǎng)在260-280億元。
OP沒(méi)有特 效藥
新靶點(diǎn)帶來(lái)新希望
骨質(zhì)疏松治療沒(méi)有特 效藥，目前全球研發(fā)布局主要集中在RANKL、PTH、CTSK和SOST等靶點(diǎn)上。
RANKL抑制劑
RANKL是骨密度、骨質(zhì)疏松和骨折的易感基因。目前已上市的RANKL抑制劑有2款，分別為地舒單抗和納魯索拜單抗。
地舒單抗是RANKL單克隆抗體，具有與可溶性和跨膜RANKL高親合力，競爭性抑制RANK，進(jìn)而抑制RANKL/RANK通路活性，抑制破骨細胞的數量和功能，減少其對骨質(zhì)的吸收。
納魯索拜單抗是第一個(gè)獲批上市的 IgG4 亞型全人源抗 RANKL 單克隆抗體，目前同靶點(diǎn)的地舒單抗為 IgG2 亞型。與地舒單抗相比，其均一性、質(zhì)量可控性均有顯著(zhù)提升。
SOST抑制劑
SOST（骨硬化蛋白）是骨密度的易感基因，其編碼的蛋白為骨硬化蛋白。
Romosozumab是一種人源化單克隆抗體（IgG2），通過(guò)抑制SOST的活性發(fā)揮作用，在加速骨形成的同時(shí)減少骨吸收，增加骨密度。該藥于2019年4月獲得FDA批準用于治療絕經(jīng)后女性伴隨有高骨折風(fēng)險的骨質(zhì)疏松癥。此外，該藥還在日本獲批用于高骨折風(fēng)險的男性骨質(zhì)疏松癥患者，降低骨折風(fēng)險并增加骨密度。
PTH
PTH(甲狀旁腺激素)是鈣磷調節的主要激素，屬于促進(jìn)骨形成藥物。PTH增加血液中的鈣濃度，動(dòng)員骨鈣入血。而甲狀旁腺素類(lèi)似物（PTHa）主要針對高骨折風(fēng)險的骨質(zhì)疏松患者，目前作為骨質(zhì)疏松治療藥物的次選。據藥智數據統計，目前全球已上市PTH治療藥物有15款。
特立帕肽屬于 PTHa，是第一個(gè)用于治療骨質(zhì)疏松癥的合成代謝藥物。特立帕肽最初由禮來(lái)開(kāi)發(fā)，獲批用于治療具有高骨折風(fēng)險的絕經(jīng)后女性及男性OP患者。
阿巴洛肽是另外一款PTHa，最初由Ispen開(kāi)發(fā)，后授權給Radius Health，2017年4月獲得FDA批準用于具有高骨折風(fēng)險的絕經(jīng)后OP女性患者。
TNFSF11、PTH和SOST都是傳統的OP藥物研發(fā)靶點(diǎn)。近年來(lái)，隨著(zhù)不斷探索研究，脂解因子RCN2、SSCs及CathepsinK等越來(lái)越多的新靶點(diǎn)被發(fā)現，有望重塑OP藥物研發(fā)新格局。
據參考資料[1]，運動(dòng)促進(jìn)骨髓巨噬細胞的網(wǎng)狀局部蛋白-2（Rcn2）分泌以啟動(dòng)骨髓脂肪分解。鑒于脂肪分解在運動(dòng)刺激的成骨和淋巴組織生成中的關(guān)鍵作用，研究數據表明Rcn2是局部脂肪-成骨/免疫軸的關(guān)鍵調節因子，Rcn2確定為維持骨駐留細胞能量穩態(tài)的新型機械敏感脂解因子，為骨骼和免疫健康提供了有希望的靶標。
廈門(mén)大學(xué)學(xué)報自然科學(xué)版發(fā)布的文章表明，骨骼干細胞（skeletal stem cells，SSCs）是一群能夠自我更新并分化產(chǎn)生軟骨細胞、成骨細胞和基質(zhì)細胞的組織特異性干細胞。小鼠和人類(lèi)SSCs的分化等級相繼被鑒定，為骨退行性疾病如骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節炎、骨折不愈合等疾病的治療帶來(lái)了新希望。
CathepsinK屬于溶酶體蛋白酶，由329個(gè)氨基酸殘基組成，在破骨細胞與巨噬細胞上均可表達，主要存在于破骨細胞的刷狀緣中，參與破骨細胞對有機質(zhì)的降解，造成骨吸收。CathepsinK抑制劑可以抑制其破骨作用，從而達到治療骨質(zhì)疏松的目的。目前此類(lèi)藥物包括Odanacatib、Balicatib、Relacatib、ONO-5334。
OP藥物的天花板
地舒單抗向前輩發(fā)起挑戰
在眾多抗骨質(zhì)疏松藥物中，地舒單抗是一顆冉冉升起的新星。
2013年6月，地舒單抗在美國上市，2019年5月在我國獲批上市，地舒單抗最早被發(fā)現治療骨質(zhì)疏松癥表現優(yōu)異，并于2010年6月被美國FDA批準用于治療絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥。之后陸續獲FDA批準用于預防實(shí)體腫瘤骨轉移患者的骨相關(guān)事件，治療骨巨細胞瘤和治療難治性惡性腫瘤的高鈣血癥。
2011年，地舒單抗還獲得了蓋倫獎最 佳生物技術(shù)產(chǎn)品獎。該獎項被公認為制藥和生物醫療行業(yè)的最高榮譽(yù)，被譽(yù)為“醫療界的諾貝爾獎”，此外，地舒單抗還被稱(chēng)為抗骨質(zhì)疏松藥物的天花板。
目前，國內臨床上常用的抗骨質(zhì)疏松藥物以唑來(lái)膦酸為主，地舒單抗的驚艷亮相，能否撼動(dòng)唑來(lái)膦酸的一線(xiàn)地位？
相對于唑來(lái)膦酸，地舒單抗用法更為簡(jiǎn)便，無(wú)需靜脈輸液亦可減少醫務(wù)人員工作量；地舒單抗價(jià)格也更便宜，其每年花費約為1248元，而唑來(lái)膦酸則需約3000元；且地舒單抗無(wú)腎功能要求，全程可用；短期來(lái)看，不良反應小于唑來(lái)騰酸，可以作為臨床常規用藥；但地舒單抗使用年限更長(cháng)，且不能隨意停藥，停藥后會(huì )讓BMD下降，反而增加骨折風(fēng)險，因此在停用地舒單抗后一般需要序貫使用唑來(lái)膦酸或其他二膦酸鹽類(lèi)藥物。
安進(jìn)是地舒單抗的原研單位，安進(jìn)也將其打造成為銷(xiāo)售管線(xiàn)中的常青樹(shù)。根據安進(jìn)2022年年報，地舒單抗去年總銷(xiāo)售額達56.4億美元，其中用于骨質(zhì)疏松癥治療的Prolia（60 mg/ml）達36.3億美元，同比增長(cháng)12%。
2020年地舒單抗在中國上市后銷(xiāo)售額逐年增長(cháng)，近年來(lái)國產(chǎn)生物類(lèi)似藥的相繼上市，引發(fā)市場(chǎng)關(guān)注。據藥智數據統計，國內布局地舒單抗生物類(lèi)似藥的企業(yè)高達12家，其中，博安生物的Prolia于2022年11月獲批，為全球第一個(gè)上市的Prolia生物類(lèi)似藥。邁威生物的邁利舒于2023年3月底獲批。此外，齊魯制藥以及康寧杰瑞的地舒單抗生物類(lèi)似藥也已申報上市。
結 語(yǔ)
2023年世界骨質(zhì)疏松日中國主題是“強肌健骨，防治骨松”。藥物作為骨松防治的最有效手段，而新藥研發(fā)可以填補現有藥物的不足，提高治療效果。
當前，隨著(zhù)對OP發(fā)病機制的深入研究，新的理論、藥物作用靶標和治療方法被不斷發(fā)掘。這些新治療方法將克服經(jīng)典藥物的不足，成為骨質(zhì)疏松治療的未來(lái)方向，也是研究需要重點(diǎn)攻破的難點(diǎn)。
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