“最近太忙了，周末沒(méi)法聚了，整個(gè)上午門(mén)診全是源源不斷的肺炎支原體感染小孩，忙都忙不過(guò)來(lái)，等過(guò)了這段高發(fā)期再安排吧！”

       本來(lái)約好周末聚會(huì )，因為某三甲兒科醫院的劉兄的放“鴿子”而宣告推遲，罪魁禍首就是近段時(shí)間登上熱搜的“肺炎支原體感染”。當然相較醫生口中對“肺炎支原體感染”的抱怨，對其更厭惡當屬患病幼兒的父母了。

       而眾多病患家屬與兒科醫生口中的“支原體大年”，除了全國各地醫院兒科爆滿(mǎn)，擠滿(mǎn)發(fā)燒咳嗽的孩子外，更多的是之前罕見(jiàn)的重癥病例的大幅上漲，很多小孩剛驗出支原體弱陽(yáng)性，CT下已經(jīng)是肺炎指征，更能偶爾見(jiàn)到因高燒驚厥，直接送去搶救的例子。

       試想，幼兒家長(cháng)們哪曾見(jiàn)過(guò)這樣的場(chǎng)面，一時(shí)間無(wú)論家中寶貝是否有癥狀，趕緊搜搜支原體肺炎的癥狀，趕緊問(wèn)問(wèn)周?chē)尼t生朋友，接種了肺炎疫苗之后是否有用、市面否還有單獨的“支原體肺炎疫苗”？

       可答案令人失望，對于肺炎支原體感染，不僅沒(méi)有特 效的疫苗可以接種預防，就連現有治療方式都不一定完全對癥。

       隔山打牛的對癥治療，支原體感染靠“自愈”？

       專(zhuān)家介紹，支原體是一種微生物，既不是細菌也不是病毒，其所致的肺炎與常規病毒 性肺炎致病方式不同，原則上屬于自限性疾病，抗菌藥物僅僅只是緩解癥狀，縮短疾病進(jìn)程以及避免并發(fā)癥的產(chǎn)生。

       在我國兒童支原體肺炎的相關(guān)診療指南中，由于支原體缺乏細胞壁，青霉素、頭孢類(lèi)抗生素對支原體肺炎的治療無(wú)效，如羅紅霉素、阿奇霉素等大環(huán)內酯類(lèi)抗菌藥物是目前為支原體肺炎的首選治療藥物。

       但由于大環(huán)內酯類(lèi)抗生素屬抑菌劑，是通過(guò)抑制細菌蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮抑菌作用，在病患體內主要起到的是抑制支原體活性，然后借由身體自愈。且由于近年來(lái)，阿奇霉素等傳統的藥物耐藥性情況逐年增加（由2008年的3.2%增至2018年的30.5%），也是導致大量患兒的“支原體感染”越來(lái)越難治的原因，藥物抑活性效果一年不如一年，甚至有媒體表示，如今的“支原體大年”中有近一半以上的孩子服用阿奇霉素已經(jīng)沒(méi)有了一點(diǎn)效果。

       甚至對于部分輕癥患兒，醫生為避免阿奇霉素等抗生素耐藥的情況出現，已經(jīng)開(kāi)始用抗病毒中藥治療了。

       支原體肺炎來(lái)襲，20+上市公司回應

       10月以來(lái)，“支原體肺炎”成為不少投資者向上市公司提問(wèn)的話(huà)題。目前已經(jīng)有20余家A股醫藥公司作出回應，涉及疫苗、檢測試劑、治療藥品等多個(gè)領(lǐng)域。部分公司確認旗下有相關(guān)治療藥物，不過(guò)由于涉及處方藥，大部分公司也提醒，遵醫囑用藥或參考說(shuō)明書(shū)用藥

       其中，沃森生物等疫苗企業(yè)則是被投資者問(wèn)及最多的企業(yè)之一，統一都是：“公司管線(xiàn)是否涉及支原體肺炎疫苗，是否有相關(guān)管線(xiàn)規劃”等。

       更有投資者問(wèn)遍了A+H上市疫苗企業(yè)的董秘，答案令人失望，沒(méi)有任何一家企業(yè)回應涉及相關(guān)管線(xiàn)？可為什么明明看似如此迫切的臨床需求、看似巨大的市場(chǎng)，不止全國，甚至全球都似乎沒(méi)有“支原體肺炎”的管線(xiàn)曝光？

       難道，支原體疫苗研發(fā)真的比“腫瘤新藥研發(fā)”還要難？

       為什么沒(méi)有肺炎支原體疫苗，研發(fā)還要多久？

       自1944年支原體被Eaton從一位原發(fā)性非典型性肺炎患者的痰標本中首次發(fā)現并分離之后，肺炎支原體感染（MP）就成為了一直以來(lái)社區獲得性肺炎的主要病原體之一（20%-30%）。關(guān)于其發(fā)病機制中細胞黏附、細胞毒效應、免疫功能紊亂等基礎研究也一直延續至今，為當下MP疫苗的研發(fā)提供了前提基礎。

       但不幸的是，盡管獸用Mp減毒活疫苗和滅活疫苗在國內外都已上市，長(cháng)期使用被證明安全有效。但人用Mp疫苗目前仍處于研發(fā)早期階段，至今仍無(wú)任何商業(yè)項目有所涉獵。

       而造成支原體肺炎疫苗研發(fā)困難的主要原因主要有幾點(diǎn)：

       一者，支原體多種不同的亞型與血清型使得疫苗研發(fā)困難；

       二者，免疫反應復雜，涉及多個(gè)細胞免疫和體液免疫環(huán)節，開(kāi)發(fā)應對全面免疫反應的疫苗尚有不少難點(diǎn)需要攻克；

       三者，由于支原體感染的癥狀多具有自限性，導致支原體疫苗的需求性不足，直接減少了相關(guān)的研發(fā)與推廣的動(dòng)力。

       不過(guò)，就算有種種研究與市場(chǎng)的局限性，基礎研究領(lǐng)域對于支原體疫苗的熱情卻好在依舊不減，不少研究得到了科學(xué)家的重點(diǎn)關(guān)注。就目前而言，MP疫苗的研發(fā)關(guān)注點(diǎn)主要集中在幾個(gè)重點(diǎn)疫苗領(lǐng)域，如亞單位疫苗、表位肽疫苗、DNA疫苗以及活載體疫苗等。

       全菌種疫苗

       首先，作為MP疫苗最初的研發(fā)方向，全菌種疫苗主要分為滅活疫苗與減毒活疫苗兩種，這也是目前疫苗領(lǐng)域最主要的兩種疫苗類(lèi)型。

       MP滅活疫苗方面，其在上世界六七十年代其實(shí)就已成功進(jìn)行了數個(gè)人體臨床試驗，結果顯示其對MPP（肺炎支原體肺炎）的預防率僅維持在29%～74%之間，同時(shí)肺炎和上呼吸道感染的發(fā)生率也只降低了約40％。很顯然，從有效性與保護效果來(lái)講都表現不佳，科學(xué)家猜測這或許是由于滅活劑改變了表面抗原的三維構象，影響疫苗的免疫原性。同時(shí)，另一方面應用滅活疫苗免疫后的志愿者在后續再次面對野生型Mp感染時(shí)，甚至出現了免疫激化反應（產(chǎn)生的異常強烈的免疫反應），使得Mp滅活疫苗的研發(fā)變得更加復雜。

       MP減毒活疫苗方面，雖也在研發(fā)過(guò)程中的動(dòng)物實(shí)驗中取得了一定成果，但由于擔心Mp減毒株仍然殘留毒 性，存在較大的安全隱患，故一直以來(lái)都未能進(jìn)入臨床試驗階段以評估其有效性。

       亞單位抗原

       隨著(zhù)科學(xué)產(chǎn)業(yè)的進(jìn)步，業(yè)內也在MP全菌種疫苗之外，嘗試了諸多其他疫苗技術(shù)路線(xiàn)，“亞單位抗原”就是之一，其中最 具潛力的支原體疫苗靶點(diǎn)就有P1、P30、P116等。

       此處以P1蛋白為例，其本身即為MP的主要黏附蛋白，由MPN141基因編碼形成，可分為1型（MP1）和2型（MP2)，原則上具有不同的致病潛力，最新研究表明MP2株感染可能比MP1株感染的毒 性更強，更易引起神經(jīng)系統及心血管系統疾病，因此有學(xué)者推測基因分型對于未來(lái)疫苗的研究或許有至關(guān)重要的作用。

       而在海外論文資料中，Drasbek等針對支原體疫苗的研究證實(shí)，P1蛋白可阻斷MP對HEp-2細胞的黏附，從而使黏附在宿主細胞上的MP微菌落數量顯著(zhù)減少，從而發(fā)揮保護作用，這就為MP疫苗的研發(fā)提供了重要思路。

       此外，另外兩個(gè)亞單位抗原中，P30在相關(guān)體外實(shí)驗中也被證明可顯著(zhù)減少MP在人支氣管上皮細胞的黏附率，具有減少甚至預防MP在呼吸道定植的作用。P116在MP致病過(guò)程中，則被證明具備免疫原性，可獨立于P1、P30而發(fā)揮作用。

       表位肽疫苗

       從原理上來(lái)講，表位膚疫苗是用抗原表位氨基酸序列制備的疫苗，包括合成肽疫苗、重組表位疫苗及表位核酸疫苗，是目前研制感染性疾病和惡性腫瘤疫苗的重要方向之一。

       對于在該領(lǐng)域的MP疫苗研發(fā)，有關(guān)研究資料顯示，通過(guò)生物信息學(xué)技術(shù)對P1CT-B細胞表位進(jìn)行分析，并合成了相應的表位膚疫苗。通過(guò)皮下注射方式免疫小鼠，隨后用MP菌株進(jìn)行攻毒，結果發(fā)現，P1CT-B表位可誘導小鼠體內產(chǎn)生高水平的lG及l(fā)gA抗體。與對照組相比，表位膚疫苗組小鼠體內MP定植量及炎性因子水平明顯降低。

       并且，表位肽疫苗在MP感染中具有免疫保護效果，目前已在體外水平及動(dòng)物水平中獲得了成功，但尚無(wú)人體內相關(guān)實(shí)驗數據支撐，仍需進(jìn)一步深入研究。

       CARDS毒素疫苗與其他

       之后，在有關(guān)MP疫苗的研發(fā)過(guò)程中，CARDS毒素機制的發(fā)現，有關(guān)實(shí)驗監測MP各感染階段的體內抗CARDS抗體水平過(guò)程中，發(fā)現急性期體內抗CARDS毒素抗體水平呈輕度升高，然而恢復期患者體內抗CARDS毒素抗體水平顯著(zhù)升高，表明CARDS毒素具有較好的免疫原性。且有報道CARDS毒素的C端區域可導相應抗體產(chǎn)生，表明CARDS疫苗有望成為支原體疫苗新的研究方向。

       而隨著(zhù)新冠肺炎疫苗、肺炎球菌、腦膜炎球菌多糖等疫苗的研發(fā)成功，也為后續DNA疫苗、多糖疫苗、活載體疫苗提供了新的思路。

       結 語(yǔ)

       綜上所述，在目前肺炎鏈球菌疫苗無(wú)法覆蓋到肺炎支原體感染的情況下，加之間斷性大流行與重癥病例的出現，以及耐大環(huán)內酯抗生素的情況愈發(fā)嚴峻，Mp感染的控制和治療明顯出現了更多新的挑戰。

       未來(lái)Mp極可能成為最普遍的非病毒 性呼吸道病原體，因此，巨大的臨床需求之下，如何快速研發(fā)出有效的人用Mp疫苗不僅成為了醫藥進(jìn)步的主要方向，也是企業(yè)界避開(kāi)同質(zhì)化疫苗研發(fā)的有效手段，縱然困難重重，或許仍要竭力前行。

       相信，未來(lái)不久，當病患家屬再次問(wèn)出“有沒(méi)有支原體肺炎疫苗”的時(shí)候，我們可以肯定地回答“有”！