近日，天境生物宣布艾伯維終止CD47抗體的合作協(xié)議，天境生物重獲CD47抗體的全球權益。此合作于2020年9月達成，2022年8月進(jìn)行過(guò)修改，本次協(xié)議終止不影響天境生物已經(jīng)獲得的2億美元預付款和里程碑金額。天境生物表示，艾伯維對合作協(xié)議的全部終止是基于之前的項目中止和艾伯維的戰略決定。
Lemzoparlimab（來(lái)佐利單抗，TJC4）是一種新型CD47抗體，目前正在中國進(jìn)行一項與阿扎胞苷聯(lián)合一線(xiàn)治療高危骨髓增生異常綜合征（HR-MDS）的3期注冊臨床研究。天境生物稱(chēng)將繼續審查L(cháng)emzoparlimab 在HR-MDS中的2期研究數據，以及其他研究性CD47療法的所有可用和即將獲得的數據，以探索Lemzoparlimab未來(lái)的開(kāi)發(fā)機會(huì )。
消失的CD47項目
一直以來(lái)，大家提到天境生物，首先想到的是CD47。
然而時(shí)過(guò)境遷，在今年9月天境生物公開(kāi)的演示文檔中，Lemzoparlimab 已不在公司推進(jìn)的核心項目之列。
CD47是經(jīng)典的固有免疫系統的靶點(diǎn)，主要通過(guò)與巨噬細胞表面的SIRPα結合形成“別吃我”的信號，逃脫免疫細胞的監視。在PD-1抗體大獲成功后，CD47被視為腫瘤免疫領(lǐng)域的下一個(gè)“明星”。
血液毒 性曾是CD47藥物研發(fā)的攔路虎。天境生物因篩選到獨特表位的CD47抗體，結合腫瘤細胞，而不結合紅細胞，具有良好的安全性?xún)?yōu)勢，成為CD47賽道潛在的best in class。
2020年9月，天境生物與艾伯維就TJC4簽訂了19.4億美元合作協(xié)議，以及10億美元以上的兩款CD47雙抗海外權益，刷新了中國生物制藥企業(yè)向海外授權交易的紀錄。
然而，很快CD47藥物負面事件接連曝出，安全性和有效性全面暴雷。
2022年1月，因研究者發(fā)現在Magrolimab+阿扎胞苷聯(lián)合治療臨床研究的不同試驗組中，報告的SAE在不同組之間存在明顯差異而被FDA叫停。雖然在隨后的4月和6月，吉利德先后宣布FDA解除叫停。但在今年7月，吉利德宣布終止CD47單抗莫洛利單抗聯(lián)合阿扎胞苷治療高風(fēng)險骨髓增生異常綜合征的3期研究，原因并非安全問(wèn)題，而是療效不佳。
2022年8月，天境生物的合作伙伴艾伯維終止了CD47單抗來(lái)佐利單抗針對MDS和AML的 I 期臨床。天境生物則在同一時(shí)期宣布修訂與艾伯維的CD47抗體全球戰略合作協(xié)議，表示雙方還會(huì )繼續在抗CD47抗體療法的全球開(kāi)發(fā)方面進(jìn)行合作。最終今年9月這一協(xié)議徹底宣告結束。
此外，另一家CD47先驅Arch Oncology公司也在今年宣布放棄CD47抗體的臨床開(kāi)發(fā)。
CD47靶點(diǎn)從被寄予厚望到如今的滿(mǎn)目瘡痍，靠這一靶點(diǎn)崛起的天境生物也從輝煌跌入低谷。2021年6月份，天境生物市值曾一度超過(guò)70億美元，而如今天境生物市值不足1億美元。
不過(guò)也不必氣餒，新藥研發(fā)本就是成功率極低的事件。據天境生物2023半年報，目前公司現金儲備大于30億人民幣，還可支持公司核心管線(xiàn)的開(kāi)發(fā)及戰略運營(yíng)。
堅持差異化研發(fā)策略
雖然曾經(jīng)的核心管線(xiàn)CD47單抗蒙塵，但天境生物依然堅持“快速概念驗證”的開(kāi)發(fā)策略，全球管線(xiàn)聚焦全新或高度差異化的創(chuàng )新產(chǎn)品，未來(lái)不乏商業(yè)化和BD機會(huì )。
CD73
尤萊利單抗 (TJD5)為天境生物自主研發(fā)的一款高度差異化的CD73人源化單克隆抗體。它獨特的結合表位和結構能夠完全抑制CD73，這一差異化優(yōu)勢使其擺脫了高濃度抗體情況下出現的鉤狀效應，與PD-1抗體聯(lián)用時(shí)顯示出明顯的腫瘤治療協(xié)同作用。
尤萊利單抗與特瑞普利單抗聯(lián)合療法一線(xiàn)治療晚期NSCLC的2期臨床數據顯示，在初診NSCLC患者中，31%的患者對聯(lián)合療法有治療應答，在CD73高表達且PD-L1陽(yáng)性的患者中，63%的患者對聯(lián)合療法有治療應答。生物標志物分析結果顯示，腫瘤CD73高表達與治療應答密切相關(guān)，進(jìn)一步提示了CD73作為預測性生物標志物的潛力。
此外，尤萊利單抗與特瑞普利單抗聯(lián)合治療卵巢癌的中國二期臨床研究患者招募中。天境計劃于2024年上半年在美國遞交尤萊利單抗與免疫檢查點(diǎn)抑制劑及化療聯(lián)合治療晚期NSCLC的臨床研究IND申請。
4-1BB
天境生物打造了4-1BB雙抗平臺，目前已有兩款雙抗進(jìn)入臨床階段：CLDN18.2/4-1BB雙抗Givastomig和PD-L1/4-1BB雙抗TJ-L14B。
Givastomig（TJ-CD4B/ABL111）是天境生物與韓國ABL Bio合作開(kāi)發(fā)的一款Claudin 18.2/4-1BB 雙抗，其治療實(shí)體瘤的1期劑量爬坡研究已安全爬坡至預設最高劑量，展現出良好的安全性和積極的療效信號。1期劑量拓展研究患者招募中，相關(guān)更新數據預計將于2024年上半年公布。天境計劃于2024年上半年啟動(dòng)givastomig與免疫檢查點(diǎn)抑制劑及化療聯(lián)合治療胃癌、胃食管交界處癌、食管腺癌的劑量爬坡研究。
TJ-L14B/ABL503是天境生物和ABL Bio合作開(kāi)發(fā)的一款PD-L1/4-1BB雙抗，通過(guò)阻斷PD-L1信號并刺激4-1BB信號。該雙抗僅在腫瘤細胞表達PD-L1時(shí)才激活4-1BB，能夠顯著(zhù)降低脫靶效應。其1期劑量爬坡研究進(jìn)展順利，安全性良好并已觀(guān)察到初步療效信號，已于2023年上半年在美國和韓國啟動(dòng)1期劑量拓展研究。
長(cháng)效生長(cháng) 激素
在中國市場(chǎng)，天境生物采取的是“快速產(chǎn)品上市”的開(kāi)發(fā)策略。目前天境擁有TJ202 (菲澤妥單抗，CD38單抗)和TJ101 (伊坦長(cháng)效生長(cháng) 激素)兩個(gè)3期臨床階段產(chǎn)品。
伊坦長(cháng)效生長(cháng) 激素是一款差異化的長(cháng)效重組人生長(cháng) 激素，該產(chǎn)品給藥頻率為一周一次，患者依從性更高，并具有良好的藥物安全性，擬用于兒童生長(cháng) 激素缺乏癥。
目前伊坦長(cháng)效生長(cháng) 激素的3期注冊性臨床研究已達到主要研究終點(diǎn)。
研究結果顯示，伊坦長(cháng)效生長(cháng) 激素治療52周后達到主要研究終點(diǎn)，證明與陽(yáng)性對照藥物、生長(cháng) 激素每日給藥制劑諾澤?相比較的非劣效性。伊坦長(cháng)效生長(cháng) 激素為每周一次給藥，患兒年化生長(cháng)速率(AHV)為10.76厘米/年vs.諾澤?為每日一次給藥，AHV為10.28厘米/年，組間差異0.47(95%置信區間-0.06，1.00，p<0.0001)。
安全性結果顯示，伊坦長(cháng)效生長(cháng) 激素的耐受性良好，未發(fā)生因治療相關(guān)的不良事件停藥，安全性特征與對照藥物諾澤?相當。
2021年11月，天境生物與濟川藥業(yè)就伊坦生長(cháng) 激素達成超過(guò)20億人民幣的戰略合作，創(chuàng )造了中國生物醫藥市場(chǎng)及全領(lǐng)域同類(lèi)新高。天境計劃于2024年遞交BLA申請，很可能成為第一個(gè)商業(yè)化產(chǎn)品，給天境生物帶來(lái)不菲的里程碑款和銷(xiāo)售分成。
菲澤妥單抗是一款差異化CD38抗體。天境生物于 2017 年 11 月從 MorphoSys 公司引進(jìn)，擁有大中華區開(kāi)發(fā)權益。目前，以無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為主要研究終點(diǎn)的菲澤妥單抗聯(lián)合來(lái)那度胺及地塞米松二線(xiàn)治療MM的三期臨床研究推進(jìn)中，二線(xiàn)治療MM的三期臨床研究數據預計于2024年公布。
結 語(yǔ)
“藥物研發(fā)是一場(chǎng)混亂而不確定的生意，有許多讓人心頭一沉的時(shí)刻，很多事本來(lái)好好的，然后突然‘從床上摔下來(lái)’。”
但只要公司能夠保持良好的現金流，就有可能再次取得成功。天境生物與濟川藥業(yè)合作的伊坦長(cháng)效生長(cháng) 激素3期臨床已經(jīng)完成，或許在不久的將來(lái)就可為天境生物帶來(lái)可觀(guān)的收益。未來(lái)，天境生物還有很多可能。
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