2023年9月15日，國家藥監局官網(wǎng)藥品批準證明文件送達信息顯示：依折麥布阿托伐他汀鈣片（I）、（II）原研進(jìn)口獲批上市，用于治療高膽固醇血癥和純合子型家族性高膽固醇血癥。

        而就在時(shí)隔一周后的9月22日，由江西施美藥業(yè)申報生產(chǎn)注冊的國內首 個(gè)依折麥布阿托伐他汀鈣片（I）、（II）獲得受理，進(jìn)入審評階段。施美藥業(yè)動(dòng)作可謂神速，值得點(diǎn)贊。

降血脂重磅新品種

        依折麥布阿托伐他汀鈣片由Schering-Plough Corp（先靈葆雅）原研，目前默沙東持有權利。2013年，依折麥布阿托伐他汀鈣片獲得美國FDA批準，用于治療原發(fā)性或混合性高脂血癥患者LDL-C升高，以及用于降低純合子家族性高膽固醇血癥（FH）患者的膽固醇水平；2016年，在歐盟獲批用于既往接受或未接受他汀治療的冠心病（CHD）和急性冠脈綜合征（ACS）患者降低心血管事件的風(fēng)險。

        而該品種在中國的獲批時(shí)間，較美國遲了整整10年。不過(guò)這也為國內企業(yè)的仿制開(kāi)發(fā)爭取了時(shí)間，施美藥業(yè)作為首 個(gè)申報廠(chǎng)家，有望拿下該品種首仿。

        藥理上看，依折麥布阿托伐他汀鈣片是依折麥布與阿托伐他汀的固定復方制劑，在臨床中，這兩種藥物成分均已廣泛用于降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。

        其中，阿托伐他汀通過(guò)抑制膽固醇合成途徑的限速酶——羥甲基戊二酰輔酶A還原酶，從而減少肝 臟膽固醇的合成；依折麥布通過(guò)選擇性抑制小腸膽固醇轉運蛋白，減少腸道內膽固醇吸收，降低肝 臟膽固醇儲量。

        根據已有臨床數據顯示，依折麥布聯(lián)用他汀類(lèi)藥物，能夠從不同的作用途徑降低血脂水平，不但能夠發(fā)揮更強的降脂作用，還能互補協(xié)同，從而達到1+1＞2的效果。肝 臟的膽固醇合成與腸道的膽固醇吸收，處于一種動(dòng)態(tài)平衡過(guò)程中，當阿托伐他汀鈣發(fā)揮作用，使膽固醇合成被抑制時(shí)，腸道對于膽固醇的吸收就會(huì )進(jìn)一步增加。

        當單用他汀類(lèi)藥物時(shí)，雖然膽固醇的合成被抑制，但腸道的膽固醇吸收會(huì )相對增加。此時(shí)，如果患者的血脂未達標，僅通過(guò)增加他汀類(lèi)劑量，僅能提高約6%的降血脂效果，效果并不理想。如果加大劑量，他汀類(lèi)藥物引起轉氨酶升高、肌痛、血糖升高等不良反應的風(fēng)險也會(huì )進(jìn)一步提高，患者對藥物的耐受性會(huì )受到影響。但聯(lián)合應用依折麥布時(shí)，依折麥布將進(jìn)一步從抑制腸道膽固醇吸收的角度來(lái)降低膽固醇，因此，兩者合用能起到互補作用，更有效的控制血脂水平。

        在實(shí)際臨床應用中，聯(lián)用不同類(lèi)型的單方制劑，不僅存在劑量配比難以把握，用藥安全難以保證的問(wèn)題，而且從經(jīng)濟性的角度看，用藥成本往往更高。相較之下，復方制劑不僅可以通過(guò)精準配比提高用藥安全，減少副作用的發(fā)生，也更加便捷經(jīng)濟，正在成為臨床用藥的主流選擇。

        那么，作為新品種上市的依折麥布阿托伐他汀鈣，市場(chǎng)前景如何？

復方的趨勢

        據世界衛生組織統計，每年大約有1700萬(wàn)人死于高血脂癥，占全球同類(lèi)病癥總死亡人數的30%左右。血脂異常多發(fā)于60歲以上的老年人群，我國老年人血脂異常總體患病率高達47%。

        與此同時(shí)，我國血脂異常趨向年輕化，根據國家心血管病中心的調查數據顯示，我國18歲及以上人群的血脂異常總體患病率從18.6%提升至40.4%。在存量與增量的雙重驅動(dòng)下，降血脂藥市場(chǎng)有著(zhù)廣闊的發(fā)展前景。

        2022年，我國降脂藥市場(chǎng)規模約470億元，年復合增長(cháng)率10%，預計2023年市場(chǎng)規模將突破500億元。

2017-2023年中國降脂藥行業(yè)市場(chǎng)規模預測及增速

        在降血脂藥單方制劑中，阿托伐他汀鈣和依折麥布都是大品種。根據藥渡數據，2022年，中國降脂藥TOP10品種中，阿托伐他汀鈣和依折麥布分列第一、三位。

        阿托伐他汀

        阿托伐他汀是他汀類(lèi)藥物開(kāi)發(fā)史上第五個(gè)上市產(chǎn)品，由Parke-Davis公司（華納的分公司，后被Pfizer公司收購）在默沙東的前期研究成果的基礎上，設計合成了2-苯基吡 咯衍生物，于1996年12月上市，商品名“立普妥”。作為目前世界上頂級調脂藥物，阿托伐他汀自1998年以來(lái)取得了優(yōu)異的業(yè)績(jì)。立普妥在上市的當年即占據了降脂處方藥20%的市場(chǎng)份額；從2004年起，連續多年銷(xiāo)售額超過(guò)100億美元。

        在中國，阿托伐他汀于2019年達到銷(xiāo)售峰值122.77億元，進(jìn)入集采后，市場(chǎng)規模萎縮64.5%至43.58億元。不過(guò)目前正在緩慢回升，根據藥渡數據，2022年，阿托伐他汀總銷(xiāo)售額44.91億元，同比增長(cháng)3.36%。

        依折麥布

        依折麥布作為全球首 個(gè)膽固醇吸收抑制劑新型降脂藥，由默沙東研發(fā)，2002年獲美國FDA批準上市，2006年進(jìn)入中國市場(chǎng)。該藥上市后，2010年到2016年銷(xiāo)售額連續穩定在20億美元以上。在中國，依折麥布銷(xiāo)售額連年增長(cháng)，直至2022年被納入第七批集采，中標藥企包括方盛制藥、福元醫藥、圣華曦藥業(yè)和萊柯醫藥。

        根據藥渡數據，2022年，依折麥布總銷(xiāo)售額12.55億元，同比增長(cháng)19.6%。原研藥企默沙東占據主要市場(chǎng)份額，達79.8%，銷(xiāo)售額10.02億元；國內首仿由方盛制藥于2020年9月奪得，2022年銷(xiāo)售2.44億元，占19.48%，同比大漲3.21倍。

阿托伐他汀（左圖）與依折麥布（右圖）2022年市場(chǎng)格局

        我們看到，阿托伐他汀與依折麥布均已進(jìn)入集采，市場(chǎng)規模遭遇較大萎縮。依折麥布阿托伐他汀鈣片作為復方制劑，同時(shí)也作為剛剛獲批的新品種上市，尚無(wú)集采之憂(yōu)，有望替代阿托伐他汀與依折麥布單方制劑的部分市場(chǎng)份額。

稀缺的“四輪驅動(dòng)”發(fā)展模式

        此番志在搶下依折麥布阿托伐他汀鈣片首仿的施美藥業(yè)，在“以仿養創(chuàng )、以仿促創(chuàng )、仿中有創(chuàng )、仿創(chuàng )結合”的經(jīng)營(yíng)理念下，通過(guò)“首仿、搶仿、高難仿”的差異化研發(fā)策略，近年來(lái)在高端仿制藥領(lǐng)域不斷攻城掠地。

        施美藥業(yè)自主研發(fā)并已經(jīng)商業(yè)化的手性降高血壓藥物苯磺酸左旋氨氯地平片，先后榮獲江西省技術(shù)發(fā)明獎，獲得國家重大新藥創(chuàng )制“十二五”科技重大專(zhuān)項項目。2021年12月，該品種獲批上市，成為國內首批苯磺酸左氨氯地平片（2.5mg規格）通過(guò)一致性評價(jià)的公司，也是迄今為止唯一一個(gè)無(wú)參比制劑通過(guò)一致性評價(jià)的品種，開(kāi)創(chuàng )了無(wú)參比制劑過(guò)評的先河，為國內特有品種如何進(jìn)行一致性評價(jià)起到了示范作用。

        以苯磺酸左氨氯地平片為開(kāi)端，施美藥業(yè)自主立項并且研發(fā)了一系列的以氨氯地平為組份的復方制劑，如厄貝沙坦氨氯地平片、纈沙坦氨氯地平片等。同時(shí)，按照改良型創(chuàng )新藥的思路，其立項和研發(fā)了一系列的以左氨氯地平為組份的復方制劑，對產(chǎn)品不斷進(jìn)行升級迭代，始終保持在手性降三高領(lǐng)域的細分行業(yè)領(lǐng)先地位。

        依折麥布阿托伐他汀鈣片也是在這種思路下進(jìn)行的研發(fā)。

        截至目前，施美藥業(yè)共有自主研發(fā)項目超過(guò)195項，其中，包括超過(guò)173項的自研仿制藥項目，19項2類(lèi)改良型創(chuàng )新藥品種和3項1類(lèi)創(chuàng )新藥；已獲得藥品注冊證書(shū)28項，向客戶(hù)轉讓自主研發(fā)技術(shù)成果31項；自研項目在CDE審評審批階段的有29項；自研項目尚未成果轉化已經(jīng)完成三批工藝驗證、正在進(jìn)行BE試驗及完成BE試驗的品種總共15項。

        不僅如此，施美藥業(yè)在2016年收購了CRO企業(yè)山東創(chuàng )新100%股權，進(jìn)入跨越式發(fā)展階段。山東創(chuàng )新主營(yíng)業(yè)務(wù)為仿藥研究與開(kāi)發(fā)、一致性評價(jià)、創(chuàng )新藥研發(fā)等，在國內CRO行業(yè)具有一定市場(chǎng)知名度。自收購以后，施美藥業(yè)打通醫藥研發(fā)全產(chǎn)業(yè)鏈，逐步具備了從藥學(xué)到臨床CRO、從原料到制劑的CDMO的“四輪驅動(dòng)”式綜合服務(wù)能力，既可以支持內部研發(fā)需求，亦能滿(mǎn)足外部客戶(hù)的個(gè)性化需求。

        這種以CRO山東創(chuàng )新為引流入口、以施美藥業(yè)承載商業(yè)化轉化的“四輪驅動(dòng)”型發(fā)展模式，放眼國內，十分稀缺，極具優(yōu)勢。

結語(yǔ)

        在慢病管理的諸多藥物中，復方制劑已成為研發(fā)的趨勢，在國內這類(lèi)復方制劑市場(chǎng)剛剛興起。特別是集采之后，一些此前的明星品種市場(chǎng)規模遭遇斷崖式下跌，復方制劑更是成為延長(cháng)產(chǎn)品周期的一大出路。從當前施美藥業(yè)的發(fā)展焦點(diǎn)看，其能敏銳地抓住這部分市場(chǎng)空白，并在有效的策略下正在迅速搶占市場(chǎng)，發(fā)展頗具看點(diǎn)。未來(lái)發(fā)展如何，藥渡還將持續關(guān)注。

        參考資料

        1.施美藥業(yè)招股書(shū)

        2.《降脂藥市場(chǎng)正遭遇格局重塑（TOP10梳理）》，藥渡仿制，2023-8-7-31