隨著(zhù)2023年上半年MNC成績(jì)單的陸續發(fā)布，全球“藥王”之爭落下帷幕，默沙東K藥（Keytruda，帕博利珠單抗）超越艾伯維的修美樂(lè )（Humira，阿達木單抗），正式成為新晉“藥王”。

       2023 H1全球暢銷(xiāo)藥TOP 10

       圖片來(lái)源：各公司財報

       不過(guò)在群雄逐鹿的時(shí)代，守護“藥王”的寶座并不容易。這不，跨國藥企（MNC）與國內Biotech紛紛對K藥發(fā)起頭對頭挑戰。

       近日，阿斯利康在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊了PD-1/CTLA-4雙抗（MEDI5752）+化療聯(lián)合治療非小細胞肺癌（NSCLC）的III期臨床，以K藥+化療標準療法為對照組，試驗對象為PD-L1低表達的NSCLC患者。

       圖片來(lái)源：Clinicaltrials.gov

       「MEDI5752 vs. Keytruda雙抗能否后來(lái)居上？」

       K藥即默沙東研發(fā)的一款PD-1人源化單克隆抗體，于2014年9月獲FDA批準上市；2018年7月，K藥在中國獲批上市。憑借在肺癌領(lǐng)域的一系列臨床研究，K藥在全球市場(chǎng)勢如破竹，尤其在NSCLC治療方面，K藥已經(jīng)是當之無(wú)愧的一線(xiàn)治療標準方案。

       而且K藥一邊快速布局大適應癥中的不同靶點(diǎn)，一邊守住各市場(chǎng)愿意為其買(mǎi)單的“小眾”患者群體。2020-2023年H1，K藥銷(xiāo)售額均實(shí)現了超20%的增長(cháng)，目前覆蓋將近40項適應癥。

       不過(guò)，K藥也在遭到后來(lái)者的圍攻。

       MEDI5752

       MEDI5752是阿斯利康采用DuetMab技術(shù)構建的一款PD-1/CTLA-4雙抗，可同時(shí)靶向PD-1和CTLA-4，并優(yōu)先結合PD-1+活化T細胞中的CTLA-4，從而在保證安全性的前提下產(chǎn)生更多的T細胞。

       另外，MEDI5752是一種由CTLA-4單抗Tremelimumab與一種PD-1單抗組合而成的單價(jià)雙抗，相比二價(jià)雙抗不會(huì )引起受體同二聚化，靶向性更強。MEDI5752的Fc結構域經(jīng)過(guò)改造以攜帶L234F、L235E和P331S突變，旨在消除抗體的ADCC等效應。

DuetMab技術(shù)平臺的原理

來(lái)源：MAbs

       臨床前研究表明，MEDI5752更特異性地集中于腫瘤組織，同時(shí)具有協(xié)同抗腫瘤效應。同時(shí)，MEDI5752的分子設計表明可以更好地規避CTLA-4抗體的相關(guān)副作用。

       在2022 ESMO會(huì )議上公布的MEDI5752一線(xiàn)治療非鱗狀NSCLC患者的Ib/II期研究結果表明，MEDI5752+化療組的客觀(guān)緩解率（ORR）為50.0%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為15.1個(gè)月；帕博利珠單抗+化療（P+C）組的ORR為47.6%，mPFS為8.9個(gè)月。

       目前，MEDI5752在中國布局的適應癥為晚期肝膽管癌，胃或食管胃結合部腺癌。

       圖片來(lái)源：CANCER DISCOV

       此次MEDI5752在III期臨床研究中與K藥頭對頭，選擇了PD-L1低表達NSCLC患者為切入點(diǎn)。從目前披露數據來(lái)看，MEDI5752或能在與K藥的頭對頭挑戰中成功。

       「多款后來(lái)者“頭對頭”狙擊K藥」

       作為大癌種，一直以來(lái)，肺癌都是“兵家必爭之地”，因此除了MEDI5752外，還有一眾聯(lián)合療法、雙抗等新一代療法展開(kāi)與K藥的“頭對頭”研究，試圖搶占一席之地。

       信迪利單抗 vs. K藥

       信迪利單抗是信達生物和禮來(lái)合作開(kāi)發(fā)的一款創(chuàng )新PD-1抑制劑。作為一款I(lǐng)gG4單克隆抗體，信迪利單抗能特異性結合T細胞表面的PD-1分子，從而阻斷導致腫瘤免疫耐受的PD-1/PD-L1通路，重新激活淋巴細胞的抗腫瘤活性，從而達到治療腫瘤的目的。信迪利單抗在中國已獲批7項適應癥，涵蓋復發(fā)難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤以及非鱗狀NSCLC的一線(xiàn)治療、鱗狀NSCLC的一線(xiàn)治療、肝細胞癌的一線(xiàn)治療、食管鱗癌的一線(xiàn)治療、胃及胃食管交界處腺癌的一線(xiàn)治療、經(jīng)EGFR-TKI治療失敗的EGFR基因突變陽(yáng)性的局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC。

       2020年1月，信達生物作為首家，啟動(dòng)了頭對頭K藥的臨床試驗CTONG1901，該研究嘗試比較信迪利單抗和K藥作為單藥方案或者聯(lián)合化療一線(xiàn)治療晚期NSCLC的療效和安全性。

       在2022年ASCO年會(huì )上，信達首次公布了CTONG1901研究數據，在當年的WCLC會(huì )議上，數據做了更新。結果顯示，信迪利單抗組對比K藥組主要終點(diǎn)ORR分別為52.9%vs.32.4%，mPFS分別為8.0個(gè)月vs.7.5個(gè)月，mOS分別為未達到vs.17.5個(gè)月。亞組分析顯示，不論是單藥還是聯(lián)合化療，信迪利單抗與K藥具有相似的腫瘤應答、生存獲益和安全性。

       Dostarlimab+化療 vs. K藥+化療

       Dostarlimab（Jemperli）是GSK研發(fā)的一款PD-1抑制劑，于2021年4月獲FDA加速批準用于治療錯配修復缺陷（dMMR）復發(fā)或晚期子宮內膜癌成年患者。

       2022年10月，GSK宣布Dostarlimab聯(lián)合化療頭對頭比較K藥聯(lián)合化療一線(xiàn)治療轉移性非鱗狀NSCLC的II期PERLA試驗取得陽(yáng)性結果，達到ORR主要終點(diǎn)。

       這是一項全球、隨機、雙盲、非劣效的II期試驗，結果顯示：Dostarlimab+化療組和K藥+化療組的ORR為46%vs.37%。mPFS分別為8.8個(gè)月（95%CI：6.7-10.4）vs.6.7個(gè)月（95%CI：4.9-7.1）（HR=0.70，95%CI：0.50-0.98）。安全性方面，兩組的治療相關(guān)不良反應結果相似。

       卡瑞利珠單抗+蘋(píng)果酸法米替尼 vs. K藥

       卡瑞利珠單抗是恒瑞研發(fā)的一款PD-1抑制劑，于2019年5月獲國家藥監局批準上市，目前已經(jīng)在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤5大瘤種中獲批了9個(gè)適應癥，其中8個(gè)適應癥已被納入國家醫保目錄。

       2021年，恒瑞醫藥啟動(dòng)了卡瑞利珠單抗聯(lián)合蘋(píng)果酸法米替尼對比K藥的全球多中心Ⅲ期臨床，旨在“頭對頭”對標K藥，驗證一線(xiàn)治療PD-L1表達陽(yáng)性的復發(fā)或轉移性NSCLC的臨床療效。

       蘋(píng)果酸法米替尼是恒瑞醫藥研發(fā)的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，屬于多靶點(diǎn)抗血管生成靶向藥，對多種受體酪氨酸激酶如c-Kit、KDR、PDGFR等有很好的抑制活性。

       II期臨床研究結果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合法米替尼具有協(xié)同增效作用，能夠進(jìn)一步提高PD-L1表達陽(yáng)性的復發(fā)或轉移性NSCLC一線(xiàn)治療的療效。目前III期研究正在進(jìn)行中。

       替雷利珠單抗+BGB-A1217 vs. K藥

       替雷利珠單抗是百濟神州研發(fā)的一款PD-1單抗，從進(jìn)入臨床階段之初便采取全球化開(kāi)發(fā)策略，在多個(gè)適應癥中開(kāi)展了廣泛的全球臨床開(kāi)發(fā)項目。目前，替雷利珠單抗已在35個(gè)國家和地區開(kāi)展20多項注冊性床試驗。

       2021年，百濟神州啟動(dòng)了替雷利珠單抗與TIGIT單抗Ociperlimab（BGB-A1217）聯(lián)合，頭對頭K藥的國際多中心III期臨床試驗（AdvanTIG-302研究），適應癥為局部晚期、不可切除或轉移性NSCLC。試驗計劃在全球多個(gè)國家和地區招募605例PD-L1高表達的一線(xiàn)局部晚期、不可切除或轉移性的NSCLC患者，計劃在國內入組242例患者。這些患者將隨機接受替雷利珠單抗+BGB-A1217、K藥或替雷利珠單抗作為單藥的治療。

       已有臨床前/臨床研究證實(shí)替雷利珠單抗+BGB-A1217可發(fā)揮較好的協(xié)同抗腫瘤作用。AdvanTIG-302研究繼續探索和挖掘抗TIGIT抗體和抗PD-1抗體（BGB-A1217+替雷利珠單抗)的雙靶點(diǎn)聯(lián)合用藥在一線(xiàn)NSCLC中的作用。

       除以上研究外，還有康方生物的PD-1/VEGF雙特異性抗體AK112（Ivonescimab，依沃西單抗）、正大天晴的TQB2450（抗PD-L1抑制劑）+安羅替尼，樂(lè )普生物的普特利單抗等均開(kāi)展了與K藥的頭對頭研究。

       盡管PD-1/L1賽道如今內卷嚴重，不過(guò)依據抗體設計、多樣化聯(lián)合療法的開(kāi)發(fā)以及新型免疫藥物的開(kāi)發(fā)嘗試，在這個(gè)領(lǐng)域坐擁一席之地仍然可能。無(wú)論如何，打鐵還需自身硬。誰(shuí)能走的更遠，需要“策略”，更需要實(shí)力。期待這些“后來(lái)者”能帶來(lái)更優(yōu)異的臨床療效。

       參考來(lái)源

       1.https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20230509161235124.html.

       2.https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d.

       3.Socinski MA, Spira A, Paz-Ares L, et al. AdvanTIG-302: Ant-TIGIT monoclonal antibody ociperlimab plus tislelizumab vs pembrolizumab in programmed death ligand 1-selected, previously untreated, Locally advanced, unresectable or metastatic non-small cell lung cancer [EB/OL].ASCO 2021, Abstract TPS9128.

       4.https://www.onclive.com/view/fda-approves-dostarlimab-gxly-for-dmmr-recurrent-or-advanced-solid-tumors.