日前，和黃醫藥宣布索樂(lè )匹尼布治療成人原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）的中國關(guān)鍵性3期研究ESLIM-01達到持續應答率這一主要終點(diǎn)以及所有的次要終點(diǎn)。基于此，公司計劃于2023年年底提交索樂(lè )匹尼布的新藥上市申請。
免疫性血小板減少癥（ITP）是一種自身免疫疾病，表現為血小板受免疫性破壞、血小板生成減少。患者可表現為皮膚瘀點(diǎn)、紫癜和胃腸道和/或尿道粘膜出血等。此外，ITP還與疲乏（成年ITP患者中報告率多達39%）和生活質(zhì)量受損（包括情感、功能和生育健康方面，以及工作或社交生活）有關(guān)。目前國外報道的成人ITP年發(fā)病率（2-10）/10萬(wàn)，國內尚無(wú)基于人口基數的ITP流行病學(xué)數據，60歲以上老年人是高發(fā)群體，育齡女性略高于同年齡組男性。
成人ITP是一種異質(zhì)性疾病，即使接受現有最 佳治療，仍可持續數年，且治愈率較低。盡管現時(shí)已有數種不同作用機制的治療方法，但慢性疾病仍是一個(gè)難題。許多患者出現耐藥性而容易復發(fā)。因此，目前仍有大量對現有治療反應不佳的患者人群，急需新的治療方法。
索樂(lè )匹尼布（HMPL-523）是一種用于治療血液惡性腫瘤和自身免疫性疾病的新型、高選擇性的口服脾酪氨酸激酶（Syk）抑制劑。Syk是B細胞受體和Fc受體信號傳導通路中的一個(gè)關(guān)鍵蛋白，是自身免疫疾病及多種亞型的B細胞淋巴瘤的治療靶點(diǎn)。索樂(lè )匹尼布可以抑制酪氨酸激酶依賴(lài)性Fcγ受體介導的巨噬細胞吞噬作用進(jìn)而減少血小板的吞噬破壞，同時(shí)還可以減少B細胞產(chǎn)生抗血小板抗體，兩者共同協(xié)調，最終達到血小板破壞減低的效果，從而提升血小板數量。
2022年1月，索樂(lè )匹尼布被CDE納入突破性治療品種，用于治療既往接受過(guò)至少一種標準治療的慢性成人ITP。而索樂(lè )匹尼布納入突破性治療品種是基于2021 ASH年會(huì )上公布的其治療成人ITP的1b期研究結果。數據顯示：HMPL-523 300mg QD起效迅速且持久，客觀(guān)緩解率（ORR）高達80%，持續緩解率達40%。安全性方面，劑量遞增階段100-400mg隊列均未發(fā)生劑量限制性毒 性，最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件（TRAE）為肝酶升高，且均為1級。
ESLIM-01研究是索樂(lè )匹尼布在中國開(kāi)展的一項隨機、雙盲、安慰劑對照3期臨床試驗，共納入188名既往接受過(guò)至少一種治療的慢性成人ITP患者。2022年12月，該研究完成患者入組。該研究順利達到主要終點(diǎn)——與接受安慰劑治療的患者相比，接受索樂(lè )匹尼布治療的患者的持續應答率取得了具有臨床意義和統計學(xué)意義的顯著(zhù)改善。此外，該研究包括總體應答率和安全性在內的所有次要終點(diǎn)也已達到。
此外，提到ITP，近日國內還有一款I(lǐng)TP藥物取得新進(jìn)展，即舒泰神的STSA-1301皮下注射液。
STSA-1301是一款重組抗人FcRn高親和力人源化IgG4單克隆抗體，通過(guò)特異性結合FcRn，使其喪失和IgG結合的能力，加速I(mǎi)gG的降解，同時(shí)不影響IgM、IgA等其他類(lèi)型抗體，從而有望達到治療ITP等致病性IgG自身抗體介導的自身免疫性疾病的目的。近日，該藥治療ITP的臨床試驗申請獲CDE受理。
關(guān)于Syk及其抑制劑研究進(jìn)展
Syk是一種非受體酪氨酸激酶（RTK），廣泛表達于肥大細胞、嗜堿性粒細胞、B細胞和血小板等造血細胞。Syk定位在染色體9q22上，兩個(gè)串聯(lián)的N端SH2（SRC同源性2）結構域和一個(gè)C末端酪氨酸激酶結構域通過(guò)A、B接頭區域連接，域間A位于2個(gè)SH2結構域之間，域間B位于SH2結構域和C端結構域之間。
Syk被認為是B細胞受體（BCRs）信號通路中的關(guān)鍵環(huán)節，在Tyr-518有一個(gè)自磷酸化位點(diǎn)，靜止條件下Syk保持未磷酸化狀態(tài)。Syk信號轉導主要由ITAM酪氨酸的磷酸化啟動(dòng)，通過(guò)Syk/ZAP-70的串聯(lián)SH2結構域與質(zhì)膜受體復合物ITAM中的兩個(gè)磷酸酪氨酸殘基結合，觸發(fā)Syk或ZAP-70的激活以及與VAV和PLCγ（磷脂酶C-γ）家族成員、PI3激酶（PI3K）和SLP76/SLP65接頭的直接結合。
被激活的Syk激酶將原始BCR信號進(jìn)一步放大，啟動(dòng)多個(gè)下游及相關(guān)信號傳導，如控制細胞增殖的鼠肉瘤病毒同源癌基因激酶（RAS）-纖維肉瘤激酶（RAF）-有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路；控制細胞存活以及細胞因子釋放的BTK-磷脂酶Cγ2（PLCγ2）-三磷酸肌醇（IP3）-活化T細胞的Ca2+-核因子（NFAT）信號通路或BTK-PLCγ2-蛋白激酶C（PKC）-核轉錄因子-κB（NF-κB）信號通路；調節細胞生長(cháng)的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路。
研究發(fā)現，風(fēng)濕性關(guān)節炎（RA）、系統性紅斑狼瘡（SLE）等自免疾病的發(fā)生與免疫球蛋白G-Fc受體γ（IgG-FcRγ）信號通路的異常激活息息相關(guān)，IgG-抗原復合物可結合免疫細胞上的FcRγ受體從而介導炎性免疫反應。鑒于Syk在IgG-FcRγ信號通路中起關(guān)鍵作用，Syk抑制劑有潛力治療自身免疫性疾病。
目前，全球已批準首 款Syk抑制劑，即Rigel pharmaceuticals的Tavalisse。
Tavalisse（Fostamatinib）
Tavalisse是目前首 個(gè)且唯一獲批的口服Syk抑制劑，2018年4月被FDA批準用于治療對之前治療療效不佳的慢性成人ITP患者。
此外，Tavalisse還被開(kāi)發(fā)用于治療溫抗體型自身免疫性溶血性貧血（wAIHA）、COVID-19感染。遺憾的是，該藥治療wAIHA的全球、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照3期試驗FORWARD未達到主要終點(diǎn)。
Tavalisse由Rigel pharmaceuticals開(kāi)發(fā)。2018年10月，Kissei Pharmaceutical獲得該藥在日本、大中華區和韓國的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利。2021年8月，創(chuàng )響生物又從Kissei Pharmaceutical公司獲得Tavalisse在中國大陸、中國香港特別行政區和中國澳門(mén)特別行政區的獨家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利。
此外，目前全球還有超10款在研Syk抑制劑進(jìn)入臨床試驗階段，詳見(jiàn)下表。這些Syk抑制劑除被開(kāi)發(fā)用于治療自身免疫性疾病，還被開(kāi)發(fā)用于治療炎性疾病、淋巴瘤、實(shí)體瘤等。
全球已進(jìn)入臨床試驗階段的Syk抑制劑
資料來(lái)源：藥渡數據庫（不完全統計）
而且，上述部分在研Syk抑制劑的作用靶點(diǎn)并不局限于Syk。
SYHX1901
SYHX1901是一款雙靶點(diǎn)抑制劑，作用于JAK和Syk，目前已在國內獲得6項臨床試驗默示許可，適應癥包括系統性紅斑狼瘡和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、銀屑病、特應性關(guān)節炎。
Cerdulatinib
Cerdulatinib也是一種Syk和JAK抑制劑，能夠特異性抑制兩種涉及某些血液系統惡性腫瘤和自身免疫性疾病的關(guān)鍵細胞信號通路。2018年12月，該藥被FDA授予治療外周T細胞淋巴瘤（PTCL）的孤兒藥資格認定。
OT-202
OT-202是歐康維視內部研發(fā)的一款Syk、血管內皮生長(cháng) 因子受體-2（VEGFR-2）雙靶點(diǎn)抑制劑,被開(kāi)發(fā)用于治療中重度干眼癥。已公布的1期臨床試驗結果顯示：OT-202在健康成人受試者中表現出良好的安全性和耐受性特征。今年3月，該藥啟動(dòng)治療干眼癥的2期臨床試驗。
然而，Syk抑制劑的開(kāi)發(fā)并不順利。2022年11月，Kronos Bio宣布將終止Entospletinib治療NPM1突變急性髓系白血病（AML）的3期臨床試驗，重點(diǎn)開(kāi)發(fā)下一代Syk抑制劑Lanraplenib和CDK9抑制劑KB-0742。值得一提的是，Entospletinib和Lanraplenib是Kronos Bio于2020年7月從吉利德引進(jìn)。
總結
作為B細胞受體和Fc受體信號傳導通路中的一個(gè)關(guān)鍵蛋白，Syk是多種亞型B細胞淋巴瘤和自身免疫疾病的成熟治療靶點(diǎn)，目前全球首 款Syk抑制劑Tavalisse已于2018年在美國獲批。然而，近幾年Syk抑制劑進(jìn)展整體較慢，鑒于和黃醫藥索樂(lè )匹尼布治療ITP的3期臨床試驗取得積極結果，筆者大膽推測其有望成為全球第二款獲批的Syk抑制劑。不過(guò)新藥研發(fā)是一個(gè)高風(fēng)險項目，Syk靶點(diǎn)也不例外，未來(lái)Syk抑制劑發(fā)展如何還有待進(jìn)一步驗證。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
