突如其來(lái)的疫情爆發(fā)，被市場(chǎng)看好的mRNA疫苗產(chǎn)品使得核酸藥物也成為了備受?chē)鴥韧赓Y本關(guān)注的市場(chǎng)寵兒。其中以RNA為基礎的藥物有RNA干擾療法（RNA interference，RNAi）、反義寡核苷酸（ASO）、小激活RNA療法（saRNA）以及適配體（Aptamer）。

       這兩年來(lái)除了競爭激烈的mRNA賽道外，還有多家藥企斥重金入局RNAi療法，其中不乏跨國制藥巨擘。就在一個(gè)月前，諾華斥資10億美元收購了siRNA療法公司DTx Pharma，這是一家專(zhuān)注于利用專(zhuān)有的FALCON平臺開(kāi)發(fā)用于神經(jīng)科學(xué)適應癥的siRNA療法。根據協(xié)議條款，諾華將支付5億美元的預付款，并在完成預先規定的里程碑后支付最高5億美元的額外款項。

       圖片來(lái)源：DTx Pharma官網(wǎng)

       同一天，諾和諾德向布局AI+RNAi療法的Eleven Therapeutics遞出合作的橄欖枝。7月24日，羅氏28億美元出手拿下Alnylam的高血壓RNAi治療藥物zilebesiran。

       頭部企業(yè)的活躍交易，證明RNAi領(lǐng)域的巨大潛力。那么，各大頭部藥企在RNAi賽道的布局如何？RNAi領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)又經(jīng)歷了哪些歷程？

       RNAi的繁華與泡沫

       1998年，斯坦福大學(xué)的Andrew Fire和馬薩諸塞大學(xué)的Craig Mello教授發(fā)現了RNAi機制。所謂RNAi，即RNA分子通過(guò)翻譯或轉錄抑制，參與雙鏈RNA對基因表達的序列特異性抑制的生物學(xué)過(guò)程，通過(guò)使目標mRNA“失效”，阻止基因翻譯，從而將對應基因“沉默”以達到基因調控的目的。

RNAi作用機理

來(lái)源：Alnylam官網(wǎng)

       2003年，RNAi被《Fortune》譽(yù)為價(jià)值萬(wàn)億美金的生物技術(shù)突破。2006年，Andrew Fire和Craig Mello因發(fā)現RNAi獲得諾貝爾生理與醫學(xué)獎。RNAi研究迎來(lái)第一輪高光時(shí)刻。

       各大藥企紛紛重金布局，其中以默沙東和羅氏為代表，默沙東以11.5億美元買(mǎi)下Sirna公司，羅氏則與Alnylam達成10億美金合作。

       一時(shí)間RNAi研發(fā)風(fēng)靡全球。然而由于當時(shí)技術(shù)條件有限，基因測序技術(shù)不成熟、系統給藥效果差、藥物脫靶造成毒副作用等原因，RNAi療法在臨床中治療效果不及預期，并且會(huì )造成嚴重副作用。這導致了羅氏、默沙東、輝瑞等相繼退出該領(lǐng)域，曾經(jīng)紅極一時(shí)的RNAi技術(shù)逐漸冷清。

       在RNAi泡沫破裂之時(shí)，仍有一些公司堅持了下來(lái)。其中，如今的RNAi龍頭Alnylam就是敢于逆向布局的公司之一。當時(shí)，Alnylam以較低的折價(jià)從默沙東手中買(mǎi)下了Sirna公司。在A(yíng)lnylam的堅持下，2018年，全球迎來(lái)了第一款RNAi藥物Patisiran（Onpattro）上市，這是一款用于治療hATTR（遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性）的RNAi新藥。從此之后，RNAi領(lǐng)域再次受到業(yè)界關(guān)注。截止目前，全球已上市5款RNAi療法，均由Alnylam開(kāi)發(fā)或參與開(kāi)發(fā)。

       獲FDA批準上市的RNAi藥物

來(lái)源：公開(kāi)資料、FDA官網(wǎng)

       從巨擘布局看行業(yè)崛起

       諾華

       作為較早布局RNAi賽道的MNC之一，諾華早在2005年就與Alnylam達成合作。其靶向PCSK9的siRNA藥物L(fēng)eqvio（Inclisiran）是一款心血管創(chuàng )新藥，也是全球首 個(gè)能夠降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的siRNA療法，其通過(guò)抑制PCSK9合成從而降低LDL-C。LDL-C升高是加速冠狀動(dòng)脈硬化、增加冠心病發(fā)病率的重要因素之一，因此降低LDL-C能有效避免心血管疾病的發(fā)生、或者延緩相關(guān)疾病的進(jìn)展。

       Leqvio于2021年獲FDA批準上市，2022年銷(xiāo)售額為1.12億美元；2023H1，Leqvio實(shí)現了1.42億美元的銷(xiāo)售收入，同比增長(cháng)294%。今年7月份，Leqvio的適應癥得到拓展，適用人群從動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者和雜合子型家族性高膽固醇血癥患者擴大至原發(fā)性高膽固醇血癥患者。Evaluate Pharma預計其銷(xiāo)售峰值將達30億美元。

       今年7月份，諾華宣布以10億美元收購了DTx Pharma，并認為其專(zhuān)有技術(shù)——FALCON平臺可以幫助解決小核酸精準遞送CNS的問(wèn)題。DTx旗下針對CNS疾病的臨床前項目，都將很快成為諾華布局小核酸賽道的重要砝碼。

       DTx Pharma在研管線(xiàn)

       圖片來(lái)源：DTx官網(wǎng)

       此外，2022年1月，諾華再次與Alnylam達成合作，利用后者專(zhuān)有的RNAi技術(shù)，針對諾華確定的一個(gè)靶標，開(kāi)發(fā)一種旨在恢復終末期肝病（ESLD）患者功能性肝細胞再生的創(chuàng )新療法，為肝衰竭患者提供肝 臟移植的替代方法。

       事實(shí)上，諾華已經(jīng)把以RNAi為代表的xRNA平臺建設拔高到戰略層面，頂層戰略指引諾華持續加碼RNAi賽道，不僅促使技術(shù)平臺越來(lái)越完善，管線(xiàn)布局也綻放出多元風(fēng)采。

       禮來(lái)

       2018年，禮來(lái)與Dicerna公司（已被諾和諾德以約33億美元收購）達成協(xié)議，利用其專(zhuān)有的RNAi技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)藥物，重點(diǎn)布局心臟代謝疾病、神經(jīng)退行性疾病和疼痛領(lǐng)域，合作目標超過(guò)10個(gè)靶標。

       2020年11月，第一款合作的RNAi療法LY3561774獲FDA批準臨床，治療混合型高脂血癥，目前處于II期臨床階段。2021年5月，第二款合作的RNAi療法LY3819469獲FDA批準臨床，其通過(guò)降解LPA基因轉錄的mRNA，發(fā)揮降低Lp(a)水平的作用，從而達到治療疾病的目的。

       諾和諾德

       2021年，諾和諾德收購了Dicerna Pharmaceuticals，獲得了先進(jìn)的肝 臟靶向GalXC和肝外靶向GalXC-Plus技術(shù)。GalXC RNAi技術(shù)平臺旨在推動(dòng)下一代RNAi療法的開(kāi)發(fā)，用以沉默肝 臟和其它組織中的致病基因。GalXC療法需經(jīng)過(guò)Dicer酶處理，這是RNAi在人細胞內的天然起點(diǎn)。Dicerna的研發(fā)人員使用GalXC將N-乙酰半乳糖胺糖直接連接到只能被Dicer酶切割的小干擾RNA（DsiRNA）分子上，它們能在靈活有效地偶聯(lián)靶向配體的同時(shí)，穩定RNAi雙鏈體。這種化學(xué)修飾能夠將RNAi療法通過(guò)皮下注射的方式遞送至肝 臟中，然后與靶細胞上的受體特異性結合，促進(jìn)細胞對RNAi療法的吸收。

       Dicerna的加入，使諾和諾德在研管線(xiàn)增添了許多潛在首 創(chuàng )RNAi新藥。其中， Nedosiran進(jìn)展最快，它是利用GalXC開(kāi)發(fā)的一款RNAi藥物，通過(guò)與mRNA結合抑制肝乳酸脫氫酶（LDH）的表達，被開(kāi)發(fā)用于治療原發(fā)性高草酸尿癥（PH）。目前，已遞交上市申請。

       諾和諾德近期還與Eleven Therapeutics合作，旨在利用Eleven的平臺DELiveri來(lái)尋找能夠遞送核酸治療藥物以治療未公開(kāi)的心血管代謝疾病的潛在分子。

       除以上制藥巨頭外，羅氏、武田、賽諾菲、GSK均在RNAi領(lǐng)域有所布局。國內目前暫無(wú)RNAi藥物上市，大多處于臨床和臨床前研究階段，代表企業(yè)有蘇州瑞博、圣諾制藥、舒泰神、舶望制藥等。

       RNAi的作用機制使其具有攻擊任何靶標的能力，包括常規抗體和小分子藥物不能觸及的致病基因。RNAi療法也能減少給藥頻率、延長(cháng)作用時(shí)間，提高患者用藥的便捷性等。基于這些優(yōu)勢，RNAi療法已成為創(chuàng )新藥研發(fā)領(lǐng)域的重要方向之一。從目前趨勢來(lái)看，RNAi是一個(gè)潛力無(wú)限的領(lǐng)域。而想要獲得更大的發(fā)展空間，布局企業(yè)必然要走到更廣闊的市場(chǎng)中，比如腫瘤治療、常見(jiàn)病治療。總之，RNAi的故事才剛剛開(kāi)始，當下正處于爆發(fā)前的蓄力階段。

       參考來(lái)源

       1.《諾華削減10%研發(fā)管線(xiàn)：不乏備受關(guān)注明星項目》BIOTECH，2023-04-26.

       2.Dicerna Announces FDA Acceptance of Lilly’s Investigational New Drug (IND) Application for LY3819469. Retrieved May 27, 2021.From https://www.biospace.com/article/releases/dicerna-announces-fda-acceptance-of-lilly-s-investigational-new-drug-ind-application-for-ly3819469/.

       3.Dicerna and Novo Nordisk Enter Agreement to Discover and Develop RNAi Therapies for Liver-Related Cardio-Metabolic Diseases, Retrieved November 18, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20191118005269/en.

       4.https://www.biospace.com/article/novo-nordisk-snaps-up-partner-dicerna-pharmaceuticals-for-3-3-billion/.