信達生物PCSK9抑制劑上市，重磅降脂藥拉開(kāi)國產(chǎn)化大戰序幕

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作者：蔡九來(lái)源：氨基觀(guān)察

2023-08-17

8月16日，據NMPA官網(wǎng)，信達生物PCSK-9抑制劑托萊西單抗注射液獲批上市，用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型血脂異常。這是首個(gè)上市的國產(chǎn)PCSK9抑制劑。這也預示著(zhù)，一場(chǎng)PCSK9抑制劑的國產(chǎn)化大戰，正式拉開(kāi)序幕。

患者群體規模龐大的降血脂藥物，一直是各大藥企必爭之地，國內藥企自然不會(huì )缺席。

8月16日，據NMPA官網(wǎng)，信達生物PCSK-9抑制劑托萊西單抗注射液獲批上市，用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性和非家族性高膽固醇血癥）和混合型血脂異常。

這是首個(gè)上市的國產(chǎn)PCSK9抑制劑。這也預示著(zhù)，一場(chǎng)PCSK9抑制劑的國產(chǎn)化大戰，正式拉開(kāi)序幕。

新一代降脂藥

尋找下一個(gè)他汀類(lèi)藥物，無(wú)疑是各大藥企的目標。這一背景下，前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）逐漸走向前臺。

PCSK9基因最早于2003年被報道。有研究發(fā)現，PCSK9對于維持體內膽固醇穩態(tài)發(fā)揮著(zhù)重要作用，由此成為第三個(gè)被發(fā)現的與膽固醇代謝有關(guān)的基因。

2011年，一項臨床前研究發(fā)現PCSK9功能缺失的患者LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇，即“壞膽固醇”）降低28%，冠心病風(fēng)險降低88%；2012年，新英格蘭醫學(xué)雜志報道了關(guān)于REGN727的3個(gè)臨床I期試驗，證實(shí)了PCSK9單抗可以顯著(zhù)降低健康志愿者和家族性高膽固醇血癥受試者的LDL-C。

隨著(zhù)研究的不斷深入，PCSK9的神秘面紗被逐漸揭開(kāi)。原來(lái)，血液中存在的低密度脂蛋白（LDL）主要通過(guò)與其受體（LDL-R）特異性結合，然后將“壞膽固醇”整合入細胞內，使其在肝臟中被清除。

而PCSK9可以與LDL-R結合，導致后者加速降解。LDL缺少受體導致其攜帶的LDL-C無(wú)法被肝臟清除，人體內的“壞膽固醇”含量也就自然而然升高了。

機理明確，那么針對PCSK9靶點(diǎn)的藥物研發(fā)，思路也就非常清晰了，主要有兩種。一是阻止PCSK9與LDL-R結合，如單抗；二是抑制PCSK9分子的表達或干擾PCSK9分泌，如iRNA、反義寡核苷酸、小分子抑制劑等。

目前，已經(jīng)上市的主要是PCSK9單抗。賽諾菲的Alirocumab、安進(jìn)的Evolocumab已在海外上市多年，并且在國內上市進(jìn)入醫保。

而信達生物PCSK9抑制劑托萊西單抗的上市，則是解除了進(jìn)口藥物壟斷的格局。

一場(chǎng)新的大戰

不過(guò)，托萊西單抗的上市，同時(shí)也預示著(zhù)一場(chǎng)新的大戰拉開(kāi)序幕。

從研發(fā)格局來(lái)看，期待在這一市場(chǎng)有所作為的國內藥企較多，目前包括恒瑞醫藥、康方生物的同類(lèi)PCSK9均已進(jìn)入上市申請階段。除此之外，包括君實(shí)生物等后來(lái)者均在加速向前。

這也意味著(zhù)，PCSK9單抗未來(lái)的位次之爭，離不開(kāi)臨床數據的支撐。托萊西單抗的此次批準，是基于托萊西單抗三項III期臨床試驗（CREDIT-1、CREDIT-2和CREDIT-4）的研究結果。

結果顯示，與安慰劑相比，托萊西單抗可降低LDL-C水平約57%~65%，且可維持長(cháng)期治療療效；

此外，托萊西單抗還可明顯降低總膽固醇、非高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B及脂蛋白a水平。

與此同時(shí)，作為PCSK9單抗的托萊西，還面臨其它機制藥物的競爭。目前，諾華的siRNA療法Leqvio也已經(jīng)在國內申請上市。