俗話(huà)說(shuō)：治病，能口服不打針，能打針不輸液，能輸液不換血。由此可見(jiàn)，藥物在劑型和給藥途徑方面的創(chuàng )新在提高患者依從性以及對患者疾病管理的重要性。

       在已漸成紅海市場(chǎng)的PD-(L)1抑制劑領(lǐng)域，也有多家企業(yè)在劑型方面做了創(chuàng )新。

       日前，百濟神州的PD-1單抗替雷利珠單抗（商品名：百澤安）皮下注射劑型的2.1類(lèi)新藥申請正式申報臨床，作為改良型新藥申請。

       百濟神州的替雷利珠單抗于2019年12月獲NMPA批準上市，用于治療至少經(jīng)過(guò)二線(xiàn)系統化療的復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）。目前，替雷利珠單抗已在國內獲批十一項適應癥，并且已有九項納入國家醫保目錄中。不僅如此，替雷利珠單抗還在超過(guò)30多個(gè)國家地區開(kāi)展21項注冊相關(guān)的研究，全球臨床研究入組超過(guò)11500例患者，適應癥覆蓋非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌（SCLC）、肝細胞癌（HCC）、食管鱗狀細胞癌（ESCC）、胃癌（GC）等。

       今年上半年，替雷利珠單抗在國內銷(xiāo)售額為18.36億元，同比增長(cháng)超四成。今年7月24日，百濟神州發(fā)布了EMA人用藥品委員會(huì )（CHMP）推薦替雷利珠單抗獲得上市許可的積極意見(jiàn)，其建議批準替雷利珠單抗單藥治療既往接受過(guò)含鉑化療的不可切除、局部晚期或轉移性ESCC成人患者。此外，英國藥品與保健品管理局（MHRA）也已受理替雷利珠單抗在英國用于治療一線(xiàn)、二線(xiàn)NSCLC和二線(xiàn)ESCC的新藥上市申請；FDA對于二線(xiàn)ESCC等適應癥申請也在審評中。隨著(zhù)獲批范圍的拓展，未來(lái)替雷利珠單抗的銷(xiāo)售額將持續增長(cháng)。

       不過(guò)目前替雷利珠單抗需要采用靜脈輸注的方式給藥，存在用藥不便的情況，而且長(cháng)期靜脈注射可能會(huì )引起輸注反應，包括寒戰、發(fā)熱、低血壓和低氧血癥等，從而增加了患者的身心負擔和間接用藥成本。而且很多患者由于靜脈塌陷或外周靜脈狹窄等原因，無(wú)法進(jìn)行常規靜脈注射，因此不得不采用中心靜脈插管的給藥方式，但這種注射方法操作復雜，感染風(fēng)險大。而皮下注射給藥形式的出現，將大大提高患者的依從性和藥物可及性。本次替雷利珠單抗皮下注射新劑型申報臨床，引起了行業(yè)廣泛關(guān)注。

       除了百濟神州外，還有如默沙東、羅氏、輝瑞、BMS等制藥巨擘，國內有布局超前的康寧杰瑞，還有君實(shí)、恒瑞等國產(chǎn)創(chuàng )新藥企在布局皮下注射PD-(L)1抑制劑。

       處于第一梯隊的皮下注射PD-(L)1抑制劑

       默沙東

       MK-3475A

       MK-3475A是帕博利珠單抗的皮下注射劑型，擬開(kāi)發(fā)治療非小細胞肺癌。帕博利珠單抗是默沙東開(kāi)發(fā)的PD-1抑制劑，于2014年獲FDA批準治療晚期黑色素瘤，成為FDA批準的首 款PD-1抑制劑。目前已獲批多個(gè)適應癥。

       MK-3475A由帕博利珠單抗與透明質(zhì)酸酶組成，透明質(zhì)酸酶可以暫時(shí)解聚皮下的透明質(zhì)酸，增加皮下組織滲透性，有利于藥品的吸收。目前MK-3475A正在進(jìn)行國際多中心III期臨床試驗研究，針對的適應癥為轉移性NSCLC一線(xiàn)治療，研究目的旨在評估 MK-3475A聯(lián)合化療與靜脈注射的帕博利珠單抗聯(lián)合化療的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和安全性。

       羅氏

       阿替利珠單抗

       去年8月，羅氏公布了其PD-L1抑制劑阿替利珠單抗（Tecentriq）皮下注射制劑針對未接受過(guò)腫瘤免疫治療的鉑類(lèi)治療失敗的局部晚期/轉移性NSCLC患者的III期臨床試驗IMscin001研究，結果達到共同主要終點(diǎn)，非劣于已上市靜脈注射PD-L1單抗Tecentriq。

       相較于靜脈注射的30-60分鐘，阿替利珠單抗皮下注射制劑給藥僅需3-8分鐘，依從性大大提升。

來(lái)源：羅氏官網(wǎng)

       輝瑞

       PF-06801591

       PF-06801591是輝瑞公司開(kāi)發(fā)的一種人源化免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體。作為一款皮下注射PD-1抑制劑，在體外研究中，PF-06801591已顯示出在人激活的CD8+T細胞中誘導T細胞增殖和促炎性細胞因子分泌的作用。

       在一項開(kāi)放、多中心的I期劑量遞增研究中，PF-06801591取得了良好的結果。研究結果顯示：在不同類(lèi)型的腫瘤中，靜脈注射和皮下給藥各劑量水平的PF-06801591均顯示出了抗腫瘤活性；患者對PF-06801591耐受性良好，沒(méi)有發(fā)現劑量限制毒 性。

       PF-06801591目前正在開(kāi)展多項臨床研究，領(lǐng)域涉及NSCLC、膀胱癌、黑色素瘤等多種適應癥。

       康寧杰瑞

       恩沃利單抗

       恩沃利單抗（研發(fā)代號 KN035，通用名：Envafolimab）是康寧杰瑞自主研發(fā)的PD-L1單域抗體Fc融合蛋白，其分子量是完整抗體分子量的一半，具有增強的穿透性，同時(shí)具有完整的抗原結合能力。此外，Fc-介導的效應功能在恩沃利單抗中被削弱，以限制其接觸免疫系統并避免意外的不必要免疫反應的發(fā)生。

       2016 年起與思路迪醫藥共同開(kāi)發(fā)。2020年3 月，先聲藥業(yè)獲得恩沃利單抗中國大陸腫瘤適應癥的獨家市場(chǎng)推廣權。

       2021年11月，恩沃利單抗獲NMPA批準上市（商品名：恩維達），用于微衛星高度不穩定（MSI-H）晚期結直腸癌和MSI-H晚期胃癌及其DNA錯配修復功能缺陷（dMMR）晚期實(shí)體瘤。

       恩沃利單抗獲批之后，成為全球首 個(gè)可皮下注射的PD-L1抑制劑，提高了患者的依從性，更好地改善了患者的生活質(zhì)量。

       君實(shí)

       JS001 SC

       JS001 SC是君實(shí)生物的 PD-1單抗皮下注射劑，是在君實(shí)生物的特瑞普利單抗注射液的基礎上開(kāi)發(fā)的皮下注射制劑。臨床前體內藥效試驗表明，JS001sc 通過(guò)皮下注射給藥在動(dòng)物模型中表現出顯著(zhù)的抑瘤作用，在0.3 mg/kg的劑量水平下，皮下注射給藥的JS001sc與靜脈注射給藥的特瑞普利單抗抑瘤作用相當，未見(jiàn)顯著(zhù)差異。

       恒瑞

       SHR-1901

       SHR-1901是一款皮下注射PD-1單抗，也是恒瑞的第2款PD-1單抗。SHR-1901可與人免疫檢查點(diǎn)結合，阻斷其與配體的結合，激活機體的抗腫瘤免疫活性。

       口服PD-(L)1抑制劑研發(fā)進(jìn)展

       在PD-(L)1領(lǐng)域，除了將靜脈注射做成皮下注射，還有企業(yè)做起了口服制劑，在此領(lǐng)域研發(fā)進(jìn)展靠前的國內玩家如下：

       部分口服PD-L1玩家

       來(lái)源：藥渡數據

       和譽(yù)醫藥

       ABSK043

       ABSK043是一款具備優(yōu)異活性及選擇性的全新口服小分子PD-L1抑制劑。ABSK043可克服單抗成本高、口服吸收生物利用度低、半衰期長(cháng)及免疫原性等缺點(diǎn)。在多個(gè)臨床前模型中，ABSK043展現出與已獲批PD-L1抗體相當的強大抗腫瘤功效。ABSK043正在開(kāi)展針對實(shí)體瘤的I期臨床試驗。

       阿諾醫藥

       AN4005

       AN4005是一款口服活性的特異性PD-L1抑制劑，可有效誘導和穩定PD-L1二聚體的形成及二聚化，從而有力地破壞PD-1/PD-L1蛋白質(zhì)間的相互作用。臨床前研究表明，AN4005具備出色的體外活性和體內抗腫瘤功效，以及良好的成藥性和安全性。更重要的是，與已獲批上市的PD-(L)1抗體相比，AN4005表現出相當的體外和體內活性，與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑一樣都嚴格依賴(lài)于免疫系統。作為針對多種實(shí)體瘤的小分子藥物，AN4005在單藥治療以及組合用藥方面都有著(zhù)巨大的潛力。目前正在進(jìn)行I期臨床試驗。

       歌禮生物

       ASC61

       ASC61是一款口服小分子抑制劑前藥。其活性代謝物ASC61-A是一款強效、高選擇性的抑制劑，通過(guò)誘導PD-L1二聚體的形成和內吞，從而阻斷PD-1/PD-L1的相互作用。ASC61單藥在人源化小鼠模型等多種動(dòng)物模型中表現出顯著(zhù)的抗腫瘤療效。臨床前研究顯示，ASC61在動(dòng)物模型中有良好的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)特征。

       PD-(L)1賽道的競爭，已經(jīng)進(jìn)入下半場(chǎng)。入局玩家開(kāi)始從藥物形態(tài)或給藥方式上進(jìn)行創(chuàng )新。給藥方式由靜脈注射向皮下注射與口服制劑變革，帶來(lái)的不僅是切實(shí)改善患者生活品質(zhì)，更重要還可降低流通成本創(chuàng )造價(jià)格優(yōu)勢。特別是若能夠實(shí)現常溫下穩定供應，將會(huì )大幅降低藥企的流通成本，在紅海競爭中具備更加顯著(zhù)優(yōu)勢。同時(shí)，這一趨勢也符合腫瘤免疫治療“慢病化管理”的理念，縮短了治療時(shí)間、節省了醫療保健資源、方便患者且讓患者更容易接受。

       因此，PD-(L)1新劑型探索不失為一種差異化創(chuàng )新嘗試。尤其是在靶點(diǎn)同質(zhì)化嚴重，從劑型方面下功夫也是一種“活下去”的策略。免疫檢查點(diǎn)抑制劑市場(chǎng)格局是否將會(huì )被改寫(xiě)，值得拭目以待。

       參考來(lái)源

       Wang J, Lu S, Yu X, et al. Tislelizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone as First-line Treatment for Advanced Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 May 1;7(5):709-717.

       https://www.merck.com/research/product-pipeline/.

       Johnson, M. L., Braiteh, F.,et al. (2019).Assessment of Subcutaneous vs Intravenous Administration of Anti–PD-1 AntibodyPF-06801591 in Patients With Advanced Solid Tumors. JAMA Oncology.doi:10.1001/jamaoncol.2019.0836.

       https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20211125145106104.html.

       https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202108261512520580_1.pdf?1630175543000.pdf.