2023年7月19日，默沙東在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊了MK-0616的兩項三期臨床。第一項三期臨床用于治療成人高膽固醇血癥，計劃入組2760例患者；第二項三期臨床用于治療雜合子型家族性高膽固醇血癥，計劃入組270例患者。

       2015年，當首批針對一種名為PCSK9（Proprotein convertase subtilisin-like/kexin type 9，前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶樣/kexin 9型）的蛋白質(zhì)的降膽固醇藥物即將上市前，心血管領(lǐng)域對它們報以很高的期待。

       低密度脂蛋白膽固醇（LDL）水平升高會(huì )導致心臟病，心臟病是全世界人口死亡的主要原因，每年造成將近三分之一的死亡。低成本的降低低密度脂蛋白的藥物，諸如他汀類(lèi)藥物，并沒(méi)有顯著(zhù)降低心血管疾病對人類(lèi)健康的威脅，因此對于新療法的需求是巨大的。

       然而，最初的PCSK9抑制劑，包括Amgen的單克隆抗體Repatha[1]和賽諾菲/再生元制藥的Praluent[2]，市場(chǎng)表現都不怎么令人振奮，部分原因是它們高昂的成本。在2020年遭受拒絕后，2021年12月22日，諾華的Leqvio（Inclisiran）終于得到了FDA的監管批準[3]。這是一款首 創(chuàng )新藥的小干擾RNA（siRNA）療法。盡管取得了一些進(jìn)步，但人們仍然渴望開(kāi)發(fā)出一種高效的口服降LDL的小分子或多肽藥物。

       默沙東的多肽在研藥物MK-0616在這種背景下正冉冉上升，有望成為一款“改變游戲規則（Gamechanger）”的重磅藥物。

       PART.01

       MK-0616結構特征

       MK-0616是PCSK9的抑制劑，是一種多肽分子，而且是非常特別的。MK-0616的化學(xué)結構見(jiàn)圖1，從其中不難發(fā)現它的諸多獨特特征：

       圖1. MK-0616化學(xué)結構

         •  環(huán)肽

         •  三環(huán)肽

          •  1,2,3-triazole (1,2,3-三唑)結構（圖1粉色部分）

          •  卞基硫醚（benzyl thioether）結構（圖1中紅色部分）

          •  乙烯基結構（圖1中綠色部分）

          •   (S)-2-甲基脯氨酸（圖1中橙色部分）

          •  5-氟取代的色氨酸（圖1中亮藍色部分）

          •  取代膽堿結構（圖1中藍色部分）

       單從這些結構特征來(lái)看，就可以看出MK-0616不是一個(gè)出身草莽的簡(jiǎn)單分子。光是它三元環(huán)的特征就足夠令人側目了。三元環(huán)多肽并非極度罕見(jiàn)，但大多數都是通過(guò)二硫鍵產(chǎn)生的三元環(huán)肽，例如Linaclotide，但像MK-0616這樣通過(guò)三唑、烯鍵和硫醚結構形成三元環(huán)的多肽絕非“凡肽”。不要說(shuō)合成，就是使用ChemDraw軟件繪制其化學(xué)結構，想要完 美地“合龍”三環(huán)也是需要費一番周章的。

       PART.02

       MK-0616的特點(diǎn)與前景

       MK-0616有望成為重磅藥物，原因有以下幾點(diǎn)：

       首先，它的安全性較高；

       其次，它是口服制劑；

       第三，MK-0616降低“壞”膽固醇水平的效果，明顯優(yōu)于市場(chǎng)上所有其他口服制劑，包括膽汁酸多價(jià)螯合劑、他汀類(lèi)藥物、依折麥布和貝培多酸；

       第四，MK-0616與 Praluent（alirocumab）、Repatha（evolocumab）和Leqvio（inclisiran）等強效且昂貴的注射劑相比，在降低LDL膽固醇方面療效相當[4]。

       因此，一旦MK-0616成功上市，它的需求將會(huì )是巨大的。全世界都非常希望戰勝動(dòng)脈粥樣硬化，因為動(dòng)脈粥樣硬化是心血管疾病，尤其是冠狀動(dòng)脈疾病 (CAD) 的最重要原因之一。MK-0616的關(guān)鍵臨床試驗計劃于2023年下半年啟動(dòng)，如果一切順利，成品藥可能于2026年上市。

       PART.03

       MK-0616作用機制

       低密度脂蛋白（LDL, Low-density lipoprotein）受體是一種鑲嵌蛋白（mosaic protein），可介導富含膽固醇的LDL的內吞作用[5]。LDL受體是將LDL從全身血流轉運至細胞的主要受體，LDL攜帶膽固醇。也就是說(shuō)，LDL受體負責維持血漿中LDL的水平。同時(shí)，肝 臟負責消除大約70%的循環(huán)LDL。低密度脂蛋白受體越廣泛，膽固醇的轉運效率越高，血漿中的LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇復合物）濃度就越低。

       前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶樣/kexin 9型（PCSK9）是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）代謝最重要的調節劑之一[6]。這種酶與肝細胞表面的LDL受體結合，隨著(zhù)空閑的LDL受體的減少，LDL-C的血漿水平將升高。如果能夠抑制PCSK9與LDL受體的結合，那么，被解放出來(lái)的LDL受體就可以將LDL-C通過(guò)內吞途徑攝入細胞，從而實(shí)現降低血漿LDL-C濃度的目標。這對于治療高膽固醇血癥（Hypercholesterolemia）具有極為重要的意義[7]。

       高膽固醇血癥是一種血液中LDL-C水平升高的疾病，影響著(zhù)美國大約7300萬(wàn)成年人。它是與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病相關(guān)聯(lián)，而動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病是美國乃至全球人口死亡的主要原因之一。盡管調整飲食和服用他汀類(lèi)藥物治療可以緩解此類(lèi)病情，但許多高膽固醇血癥患者仍未達到指南推薦的LDL-C降低目標。

       在這種情況下，開(kāi)發(fā)高膽固醇血癥的藥物就成為了業(yè)界的熱門(mén)賽道。口服MK-0616 是一種合成的三環(huán)肽，它以與單克隆抗體相似的親和力，去結合PCSK9和LDL受體之間PPI（蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)作用）的扁平界面，從而抑制PCSK9結合LDL受體。所以從本質(zhì)上說(shuō)，MK-0616是一種通過(guò)影響蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)作用（PPI）為機制的PCSK9抑制劑。MK-0616有助于解放并增加LDL受體的數量，從而使后者更有效地從血漿中清除LDL-C。MK-0616的胃腸道吸收，可以通過(guò)使用滲透促進(jìn)劑（PE, pemeation enhancer）癸酸鈉（sodium caprate，圖2）得到改善，從而支持其口服片劑的開(kāi)發(fā)目的。

       圖2. 滲透促進(jìn)劑癸酸鈉化學(xué)結構

       PART.04

       MK-0616臨床試驗結果以及

       與其它降膽固醇藥物的比較

       2023年3月6日，默沙東在美國心臟病學(xué)會(huì )年度科學(xué)會(huì )議以及世界心臟病學(xué)大會(huì )中，展示了口服降膽固醇藥物MK-0616的II期臨床數據[8]。針對高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者治療的第8周后，MK-0616在最低劑量6mg下顯著(zhù)降低成人低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）41.2%；在最高劑量30mg下降低60.9% ，沒(méi)有嚴重不良事件的報告。

       長(cháng)期以來(lái)，口服他汀類(lèi)藥物一直是治療高膽固醇血癥的黃金手段[9]。然而，他汀類(lèi)藥物在臨床實(shí)踐中的使用仍然具有相當的挑戰性，部分原因是不良事件和他汀類(lèi)藥物不耐受。此外，高劑量他汀類(lèi)藥物通常也無(wú)助于實(shí)現治療目標，尤其是在高危患者的治療中[10]。

       使用具有替代作用機制的非他汀類(lèi)藥物，在許多患者身上并未收到充分療效。例如，膽汁酸多價(jià)螯合劑可使LDL-C降低約12%-18%，依澤替米貝可降低20%-25%，Bempedoic acid降低約18%[11]。與上述口服藥物相比，MK-0616顯著(zhù)降低了LDL-C水平，安慰劑調整后降低了41%-61%。

       MK-0616與目前批準的用于治療高膽固醇血癥的靶向PCSK9的注射劑，具有相同的生物學(xué)作用機制。MK-0616可降低LDL-C的水平，其功效與安進(jìn)的Repatha （evolocumab）、賽諾菲/再生元的Praluent（alirocumab）和諾華的Leqvio（inclisiran）等注射劑相似。

       抑制PCSK9的注射劑已經(jīng)存在了很長(cháng)時(shí)間，但未能像預期的那樣在血脂異常的適應癥市場(chǎng)上大放異彩，這主要是由于它們的給藥途徑受限和成本高昂。Praluent和Repatha能夠將LDL-C分別降低約58%和55%。盡管通過(guò)每月一次或兩次皮下注射來(lái)實(shí)現給藥，但由于alirocumab和evolocumab的高昂成本，醫療保險并不特別愿意承擔這些費用，因此需求量不大。

       十年前成為通用藥物的他汀類(lèi)藥物，每年療程對于那些沒(méi)有健康保險的美國患者來(lái)說(shuō)，只需花費幾美分；而使用Praluent或Repata的年度療程費用，則需自掏腰包約6500美元和7500美元。即便如此，這些數字也是在大幅降價(jià)之后的價(jià)格。起初制造商對這些藥物的定價(jià)甚至要高得多，大約是每年14000美元。但過(guò)了一段時(shí)間，當他們意識到需求低得可怕時(shí)，價(jià)格標簽不得不大幅降低。

       圖3. Leqvio知識圖譜，來(lái)源：藥渡數據

       2020年12月下旬，諾華以每年7000美元的價(jià)格在美國推出了Leqvio（inclisiran），每6個(gè)月皮下給藥一次。Leqvio的治療功效是降低LDL-C 51%–52%。而默沙東希望以低得多的價(jià)格，提供功能強大的每日口服片劑。

       PART.05

       MK-0616前景預測

       隨著(zhù)全球人口持續老齡化和肥胖率上升，高膽固醇血癥的患病率預計會(huì )上升，這可能會(huì )增加對有效降膽固醇藥物的需求。未經(jīng)治療的高LDL-C會(huì )增加心臟病發(fā)作和中風(fēng)等ASCVD事件的風(fēng)險。MK-0616提供了一種有效的選擇來(lái)降低LDL-C水平，從而降低 ASCVD的風(fēng)險。

       如果MK-0616獲得批準（這可能會(huì )在2026年左右發(fā)生），那么影響世界上一半成年人的動(dòng)脈粥樣硬化的治療將達到一個(gè)全新的水平。可以肯定地說(shuō)，MK-0616不可能像廉價(jià)的他汀類(lèi)藥物那樣，讓每個(gè)人都能負擔得起。預計MK-0616的價(jià)格不會(huì )低于bempedoic acid，這一切都取決于默沙東。

       根據行業(yè)預測，MK-0616有潛力在銷(xiāo)售高峰期達到50億美元。考慮到整個(gè)PCSK9抑制劑類(lèi)別在2022年的收入約為20億美元，由此來(lái)看，MK-0616的前景可謂相當樂(lè )觀(guān)。[12]

       參考資料：

       1. Repatha. https://www.repathahcp.com/ Retrieved on 05, 04, 2023.

       2. Praluent. https://www.praluent.com/ Retrieved on 05, 04, 2023.

       3. Leviq. https://www.leqvio.com/ Retrieved on 05, 04, 2023.

       4. Ballantyne, C. M. et al. Efficacy and safety of the oral PCSK9 inhibitor MK-0616: a phase 2b randomized controlled trial. J Am Coll Cardiol. Mar 06, 2023. Epublished DOI: 10.1016/j.jacc.2023.02.018

       5. Goldstein, J. L. et al. The LDL Receptor. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2009, 29, 431–438.

       6. Nishikido, T. Clinical potential of inclisiran for patients with a high risk of atherosclerotic cardiovascular disease. Cardiovascular Diabetology. 2023, 22, 20.

       7. Abifadel, M. et al. Genetic and molecular architecture of familial hypercholesterolemia. Journal of Internal Medicine. 2023, 293, 144-165.

       8. Merck’s MK-0616 may become the first oral PCSK9 inhibitor in the dyslipidemia market. Clinical Trials Arena. 09, 03, 2023.

       9. Grundy, S. M. et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC /NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Journal of the American College of Cardiology. 2019, 73, 3168-3209.

       10. Koskinas, K. C. et al. Eligibility for PCSK9 inhibitors based on the 2019 ESC/EAS and 2018 ACC/AHA guidelines. European Journal of Preventive Cardiology. 2021, 28, 59–65.

       11. Tucker, T. J. et al. A Series of Novel, Highly Potent, and Orally Bioavailable Next-Generation Tricyclic Peptide PCSK9 Inhibitors. J. Med. Chem. 2021, 64, 16770–16800.

       12. Biopharma Media. Merck & Co. Has Come Up With Very Powerful Pill Against ‘Bad’ Cholesterol. 08, 03, 2023.

       專(zhuān)欄作者

       哥哈骎

       南開(kāi)大學(xué)本科、碩士，德國比勒菲爾德大學(xué)博士。多肽化學(xué)、多肽API GMP生產(chǎn)專(zhuān)家、歐洲制藥公司首席科學(xué)家；

       擁有Lean Six Sigma黑帶認證；

       著(zhù)有專(zhuān)著(zhù)《Side Reactions in Peptide Synthesis》。