留給PD-1抑制劑玩家的逆風(fēng)翻盤(pán)機會(huì )不算太多，出海算是其中之一。

       如今，君實(shí)生物、百濟神州的PD-1都站在了出海成功的最后一道關(guān)卡上。相較之下，恒瑞醫藥的PD-1出海進(jìn)度算不得靠前。

       為了在出海競賽中，拿到改變PD-1競爭座次的關(guān)鍵牌，恒瑞醫藥選擇了一條極為冒險的道路：在臨床試驗存在瑕疵的情況下，向FDA申請雙艾組合（卡瑞利珠單抗+阿帕替尼）上市，一線(xiàn)治療不可切除肝細胞癌患者。

       雖然雙艾組合的三期臨床試驗結果發(fā)表在醫學(xué)頂刊《柳葉刀》上，但如果按照FDA的要求來(lái)看，這項臨床試驗并不完 美，比如對照組并非當前一線(xiàn)治療的標準療法、試驗人種構成白種人占比不足等。

       對于潛在風(fēng)險，恒瑞醫藥未必沒(méi)有預期。但在自家PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗的市場(chǎng)份額由第一掉至第三的情況下，恒瑞醫藥亟需一場(chǎng)勝利 來(lái)改變局面。而沒(méi)有什么，比PD-1出海成功更有力。

       只不過(guò)，創(chuàng )新藥國際化考驗的從來(lái)都不是運氣，而是實(shí)力與付出。從這個(gè)角度來(lái)看。恒瑞醫藥雙艾組合的出海命運，或許早已寫(xiě)好了結局。

       “遲到”的雙艾組合

       5月17日，恒瑞醫藥海外合作伙伴Elevar 宣布，已向FDA提交了新藥上市申請，將卡瑞利珠單抗與阿帕替尼聯(lián)用，一線(xiàn)治療不可切除肝細胞癌患者。

       大家都知道，肝癌是個(gè)大賽道。根據GLOBOCAN 2020公布的數據，肝癌為全球第六位高發(fā)腫瘤，死亡率高居第三。在患者群體不小的同時(shí)，這一賽道的臨床未滿(mǎn)足需求也真實(shí)存在。

       肝癌的治療手段十分匱乏，全球范圍內一線(xiàn)療法中使用時(shí)間最長(cháng)的是索拉非尼，用于無(wú)法手術(shù)切除的晚期肝癌患者，但它的臨床效果非常有限，耐藥問(wèn)題也很?chē)乐亍?/p>

       因此，藥企們打響了爭奪晚期肝癌治療的研發(fā)大戰。而在各種聯(lián)合療法成為腫瘤界趨勢后，靶向聯(lián)合免疫治療也為晚期肝癌治療打開(kāi)了思路，常見(jiàn)的組合是免疫檢查點(diǎn)抑制劑+抗血管生成靶向藥物。

       雙艾組合便是這種組合。其中，阿帕替尼能夠抑制與病理性新生血管、腫瘤生長(cháng)，同時(shí)改善腫瘤微環(huán)境，增強PD-1響應率，與PD-1聯(lián)用起到1+1＞2的效果。

       在臨床試驗中，雙艾組合的協(xié)同作用也得到了證實(shí)。7月24日，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線(xiàn)治療晚期不可切除肝細胞癌的全球多中心III期臨床研究（CARES-310研究）結果，發(fā)表在醫學(xué)頂刊《柳葉刀》上。

       這項臨床試驗共納入了543例患者隨機分為兩組，其中試驗組采用雙艾組合，對照組采用索拉非尼。結果顯示，無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)與總生存期 (OS)兩個(gè)臨床終點(diǎn)都達到了陽(yáng)性結果。

       具體來(lái)說(shuō)，雙艾組合與索拉非尼的中位PFS分別為5.6個(gè)月對比3.7個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了48%；而中位OS分別為22.1個(gè)月對比15.2個(gè)月，死亡風(fēng)險降低了38%。

       值得一提的是，22.1個(gè)月的總生存期，超越了經(jīng)典的聯(lián)合方案T+A（貝伐珠單抗+阿替利珠單抗）在IMbrave150 三期臨床試驗的中位OS為19.2個(gè)月的記錄，打破了不可切除的肝癌領(lǐng)域三期臨床試驗中的最長(cháng)生存期記錄。

       在安全性方面，雙艾組合不良反應的發(fā)生率要略高于索拉非尼。雙艾組合有81%的患者發(fā)生了3級以上的不良事件，而索拉非尼為52%。雙艾組合中有24%患者停藥，索拉非尼有4%。雙艾組合有24%患者報告治療相關(guān)嚴重不良事件，索拉非尼為6%。

       今年1月，雙艾組合已經(jīng)在國內獲批上市，用于一線(xiàn)治療既往未接受過(guò)系統治療的不可切除或轉移性肝細胞癌患者。

       不過(guò)，恒瑞醫藥的野心不僅限于國內市場(chǎng)，而是瞄準了更加廣闊的海外市場(chǎng)。市場(chǎng)也在等著(zhù)看老大哥能否打破國產(chǎn)PD-1出海僵局。但這一次，雙艾組合卻是“遲到”了。

       因為在它之前，羅氏的T+A療法率先突圍，頭對頭打敗索拉非尼。2020年5月，FDA批準T+A療法用于肝癌一線(xiàn)治療，10月獲得NMPA批準。在2021新版NCCN指南中，T+A被推薦為晚期肝癌一線(xiàn)靶向免疫治療的唯一優(yōu)選方案。

       盡管取得了不錯的臨床數據，但在FDA審批日漸謹慎的背景下，遲來(lái)的雙艾組合能否闖關(guān)成功，還存在著(zhù)很多不確定性因素。

       并未增加的勝率

       早在這項三期臨床結果在《柳葉刀》上公布之前，雙艾組合美國上市之旅就已經(jīng)開(kāi)啟了。

       2月份，恒瑞醫藥在調研中便表示，出海工作重點(diǎn)之一是雙艾組合（卡瑞利珠單抗+阿帕替尼）在海外的申報；5月，Elevar便提交了上市申請。

       對于Elevar和恒瑞來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)相當大膽的舉動(dòng)。畢竟，PD-1出海美國之路，充滿(mǎn)艱難險阻，目前尚無(wú)國內企業(yè)成功，此前國內信達生物/禮來(lái)的PD-1出海美國更是遭到拒絕。

       在這種情況下，恒瑞醫藥依然選擇豪賭出海。支撐恒瑞醫藥做出這種選擇的底氣，或許就是上述這份發(fā)表在《柳葉刀》上頗為亮眼的臨床數據。

       不過(guò)，這與該藥物或否在美國獲批上市并沒(méi)有直接關(guān)系。甚至吹毛求疵來(lái)看，雙艾組合的臨床試驗還存在一些可能被FDA拒絕的明顯瑕疵。

       首先，從入組人群來(lái)說(shuō)，這項臨床試驗中83%的受試者都是亞洲人，試驗中的白人占不足17%。以此前信達生物PD-1抑制劑被FDA拒絕上市的經(jīng)驗來(lái)看，FDA理想入組的白種人占比需要達到20%。

       其次，從對照組的選擇上來(lái)看，這項臨床試驗選擇了索拉非尼作為對照組。但是T+A聯(lián)合療法已在臨床試驗中被證明效果優(yōu)于索拉非尼，目前NCCN指南中，T+A也是唯一獲得FDA批準的一線(xiàn)肝癌免疫療法。雙艾組合想要獲得FDA批準上市，理想的情況還是和羅氏的TA組合頭對頭證明非劣效。

       退一步來(lái)說(shuō)，即便索拉非尼作為對照組沒(méi)有問(wèn)題，按FDA的要求對于任何組合療法，藥企都需要證明組合中的每個(gè)成分都具有實(shí)質(zhì)的貢獻。

       但在這項臨床試驗中，恒瑞醫藥并沒(méi)有將阿帕替尼單藥治療作為一個(gè)對照組。那么，組合療法的效果是源于其中某一個(gè)單藥還是組合，也就很難解釋清楚。

       從現在的情況來(lái)看，這項臨床試驗雖然獲得了成功，但想要用它來(lái)敲開(kāi)FDA的大門(mén)，還不夠完 美。

       恒瑞醫藥的國際化大冒險

       即便如此，出海對于恒瑞醫藥來(lái)說(shuō)，也是一次不得不進(jìn)行的大冒險。因為在PD-1抑制劑的國內競爭中，恒瑞醫藥的卡瑞利珠單抗已然落后。

       2020年，恒瑞醫藥卡瑞利珠單抗銷(xiāo)售額高達47億元，穩坐PD-1榜首之位，但如今卡瑞利珠單抗的表現已不復當年。據IQVIA數據，2022年下半年，在PD-(L)1份額排名中，卡瑞利珠單抗已經(jīng)下滑至第三位。

       在內卷的國內市場(chǎng)，恒瑞醫藥如果想繼續靠著(zhù)價(jià)格戰、銷(xiāo)售戰來(lái)驅動(dòng)卡瑞利珠單抗的業(yè)績(jì)增長(cháng)重回巔峰，可能性并不大。

       相較而言，率先拿下海外市場(chǎng)，或許更能改變一款PD-1藥物的命運。基于此，圍繞PD-1的國際化，自然而然成為了所有玩家必須拿下的一戰。

       如今，國內PD-1領(lǐng)域的頭部玩家，圍繞PD-1的出海之戰，已經(jīng)到了關(guān)鍵節點(diǎn)。5月底，FDA完成了對于君實(shí)生物特瑞普利單抗用于鼻咽癌在國內生產(chǎn)基地的現場(chǎng)核查；近日，百濟神州在研發(fā)日發(fā)布會(huì )上表示，FDA已完成雷利珠單抗的生產(chǎn)檢查，申請正在推進(jìn)。

       在這種情況下，恒瑞醫藥的PD-1出海也拖沓不得。所以我們也能看到，與其他PD-1選擇小適應癥的出海路徑不同，恒瑞醫藥選擇免疫聯(lián)合療法征戰與美國一線(xiàn)肝癌市場(chǎng)。倘若這一搏成功，恒瑞醫藥的卡瑞利珠單抗也不是沒(méi)有可能重回輝煌。

       當然，對于恒瑞醫藥來(lái)說(shuō)，雙艾組合出海更深一層的意義在于，幫助恒瑞醫藥改變目前的出海困局。

       過(guò)去靠著(zhù)國內市場(chǎng)，恒瑞醫藥對于海外市場(chǎng)的布局或許并不急迫。但如今，在國內創(chuàng )新藥內卷，藥企紛紛在海外尋找增量的情況下，國際化也被提到了更重要的高度。

       雖然早在2020年年報中，恒瑞醫藥就提出了“國際化”的發(fā)展方向，但近兩年來(lái)，其國際化進(jìn)展并不順利。

       在海外營(yíng)收方面，恒瑞醫藥的海外收入占營(yíng)收比重一直較低；在藥物出海方面，恒瑞醫藥license in藥物普那布林更是慘遭FDA拒絕。

       所以，我們也能看到恒瑞醫藥也開(kāi)始“惡補”國際化，2022年，恒瑞醫藥海外研發(fā)投入共計12.72億元，占總體研發(fā)投入的比重達到20.04%。同時(shí)，采取更冒險的手段，去拓展PD-1的國際化市場(chǎng)。

       但國際化的成敗與否，不在于一朝一夕的付出，而是要靠經(jīng)年累月的穩扎穩打。從這一點(diǎn)來(lái)看，恒瑞醫藥的國際化不僅需要冒險精神，更需要穩扎穩打。