重塑HER2乳腺癌治療分型，HER2低表達乳腺癌患者也有望獲益

       2023年7月12日，由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的優(yōu)赫得®（英文商品名：Enhertu® ，通用名：注射用德曲妥珠單抗）獲得中國國家藥品監督管理局正式批準，本品單藥適用于治療既往在轉移性疾病階段接受過(guò)至少一種系統治療的，或在輔助化療期間或完成輔助化療之后6個(gè)月內復發(fā)的，不可切除或轉移性HER2低表達（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。

       德曲妥珠單抗是由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的一款獨特設計靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物 (ADC)。這是繼2023年2月首次在華獲批單藥治療既往接受過(guò)一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉移性HER2陽(yáng)性成人乳腺癌患者后，新一代ADC藥物德曲妥珠單抗在中國獲批的又一重磅適應癥。該獲批療法為國內首 個(gè)有助于HER2低表達轉移性乳腺癌患者延緩疾病進(jìn)展和延長(cháng)生存期的創(chuàng )新靶向療法，有望重塑HER2乳腺癌分型和治療。

       此次獲批是基于DESTINY-Breast04®Ⅲ期臨床試驗的積極結果。試驗結果顯示，無(wú)論HER2表達水平如何（IHC 1+ 和 IHC 2+/ISH-），德曲妥珠單抗在HR陽(yáng)性或HR陰性、HER2低表達轉移性乳腺癌患者的總體試驗人群中均展示出一致的療效。在針對所有患者基于BICR的PFS分析中，德曲妥珠單抗相比化療將患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了50%（PFS HR 0.50；95% CI：0.40-0.63；p<0.001）。研究結果還顯示，德曲妥珠單抗相比化療將患者的死亡風(fēng)險降低了36%（OS HR 0.64；95% CI：0.49-0.84；p=0.001），中位總生存期增加了6個(gè)月以上。[1]

       乳腺癌是威脅全球女性健康的第一大惡性腫瘤，2020年中國確診乳腺癌病例已接近42萬(wàn)[2]，其中，HER2低表達的乳腺癌患者占全部類(lèi)型的45% ~ 55%[3]，但由于缺乏針對性的靶向治療選擇， HER2低表達的患者常被確診為HER2陰性乳腺癌[3]，而在傳統治療手段下，患者的生存時(shí)間和生存質(zhì)量仍面臨諸多挑戰。

       中國工程院院士、中國醫學(xué)科學(xué)院學(xué)部委員、國家癌癥中心/中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院藥物臨床試驗研究中心（GCP）主任徐兵河教授表示："有約一半的乳腺癌患者是HER2低表達，HER2低表達在當前的乳腺癌診療中是比較新穎的領(lǐng)域。因此，為這部分患者提供個(gè)體化的抗HER2治療，對于重塑乳腺癌治療格局具有重要意義。此次ADC藥物德曲妥珠單抗在中國獲批，告別了HER2陽(yáng)性和陰性二分法時(shí)代，為HER2低表達乳腺癌患者提供了全新的治療選擇，我們非常期待這一創(chuàng )新藥物能夠讓更多中國乳腺癌患者從中獲益。"

       阿斯利康全球執行副總裁、國際業(yè)務(wù)及中國總裁王磊表示："新一代ADC藥物德曲妥珠單抗此次在華獲批第二個(gè)適應癥，不僅為HER2低表達轉移性乳腺癌患者帶來(lái)了新的治愈希望，更有望開(kāi)啟乳腺癌精準治療新時(shí)代。扎根中國30年來(lái)，阿斯利康始終秉承‘科學(xué)至上，以患者為中心'的價(jià)值觀(guān)，持續不斷地為中國廣大患者帶來(lái)高質(zhì)有效的創(chuàng )新藥物，我們也將持續攜手多方共同探索乳腺癌的全病程管理解決方案，幫助更多患者提升五年生存率，助力‘健康中國2030'目標早日實(shí)現。"

       阿斯利康全球高級副總裁、全球研發(fā)中國中心總裁何靜博士表示："阿斯利康不斷致力于研發(fā)改變生命的藥物，我們的研發(fā)管線(xiàn)也是從不同的角度去設計和構建。此次DESTINY-Breast04的試驗結果給藥物研發(fā)科學(xué)家、臨床醫生、患者都帶來(lái)了莫大的鼓舞，該試驗的成功不僅是首 個(gè)在HER2低表達乳腺癌方面的突破，更是拓展了我們對于抗HER2治療的認知，為后續研發(fā)提供了更加廣闊的思路，也為更多乳腺癌患者帶來(lái)治愈希望。未來(lái)，我們將繼續立足自主研發(fā)與外部合作的雙向優(yōu)勢，通過(guò)打造更全面的乳腺癌產(chǎn)品管線(xiàn)，造福更多乳腺癌患者。"

       基于 DESTINY-Breast04試驗的結果，目前ASCO和NCCN指南均將德曲妥珠單抗作為HER2 低表達晚期乳腺癌患者的優(yōu)選治療推薦[4],[5]，同時(shí)2023ESMO指南進(jìn)一步明確了德曲妥珠單抗的臨床應用場(chǎng)景[6]。截至目前，德曲妥珠單抗在超過(guò)40個(gè)國家被批準用于治療不可切除或轉移性HER2低表達（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者，這些患者既往在轉移階段接受過(guò)一種系統治療，或在輔助化療期間或完成后六個(gè)月內出現疾病復發(fā)。

       關(guān)于乳腺癌和HER2低表達

       乳腺癌是最常見(jiàn)的癌癥，也是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一[8]。在全球范圍內，2020年有超過(guò)200萬(wàn)的乳腺癌患者，近68.5萬(wàn)例死亡[8]。在中國，乳腺癌是女性群體中最常見(jiàn)的癌癥，2020年確診乳腺癌病例已接近42萬(wàn)[2]。2020年，中國乳腺癌死亡人數接近12萬(wàn)，約占全球乳腺癌死亡人數的18%[8]。

       HER2是一種酪氨酸激酶受體促生長(cháng)蛋白，是乳腺癌腫瘤中表達的眾多生物標志物之一[9]。在過(guò)去，HER2陽(yáng)性癌癥是指HER2表達量為IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+，而HER2陰性癌癥是指HER2表達量為IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-[10]。然而，在所有乳腺癌中，約有一半是HER2 低表達乳腺癌（IHC1+ 或 IHC 2+/ISH-）[10],[11],[12]。在HR陽(yáng)性和HR陰性疾病中都會(huì )出現HER2低表達[13]。

       此前，HER2低表達的患者在接受內分泌治療或化療后，有效的治療選擇有限。但隨著(zhù)德曲妥珠單抗的獲批，HER2低表達腫瘤患者有望接受HER2靶向治療。

       關(guān)于DESTINY-Breast04

       DESTINY-Breast04 是一項全球性、隨機、開(kāi)放標簽、注冊 III 期試驗，評估德曲妥珠單抗（5.4 mg/kg）與醫生選擇的化療（卡培他濱、艾日布林、吉西他濱、紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇），對已接受過(guò)一種或兩種化療方案的不可切除和/或轉移性HR 陽(yáng)性或HR 陰性HER2低表達乳腺癌患者的療效和安全性。患者按 2:1 隨機分配接受德曲妥珠單抗或化療。

       DESTINY-Breast04的主要終點(diǎn)是基于盲法獨立中央審查（BICR）的HR陽(yáng)性患者的PFS。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括所有隨機患者（無(wú)論 HR 狀態(tài)如何）基于 BICR 的 PFS、HR 陽(yáng)性患者的 OS 和所有隨機患者（無(wú)論 HR 狀態(tài)）的 OS。其他次要終點(diǎn)包括基于研究者評估的 PFS、基于 BICR 和研究者評估的反應持續時(shí)間和安全性。結果顯示，無(wú)論患者HR狀態(tài)如何，德曲妥珠單抗治療組PFS和OS均獲得具有統計學(xué)意義和臨床意義的改善。

       DESTINY-Breast04在亞洲、歐洲和北美洲的多個(gè)中心招募了大約557名患者。該試驗的更多信息，請訪(fǎng)問(wèn) ClinicalTrials.gov。

       關(guān)于德曲妥珠單抗

       德曲妥珠單抗是一款靶向HER2的ADC，采用第一三共專(zhuān)有的DXd ADC技術(shù)設計，是第一三共腫瘤產(chǎn)品組合中的ADC，也是阿斯利康ADC科學(xué)平臺中先進(jìn)的項目。德曲妥珠單抗由人源化抗HER2單克隆抗體通過(guò)穩定的可裂解四肽連接子與拓撲異構酶-I抑制劑（喜樹(shù)堿類(lèi)衍生物DXd）連接組成。

       關(guān)于德曲妥珠單抗臨床研發(fā)計劃

       評估德曲妥珠單抗單藥在多種HER2靶向癌癥（包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結直腸癌等）中的療效和安全性的全面研發(fā)計劃正在全球范圍內進(jìn)行。聯(lián)合免疫治療等其他抗腫瘤治療的試驗也在進(jìn)行中。

       德曲妥珠單抗用于乳腺癌、非小細胞肺癌和胃癌的上市申請目前正在不同國家和地區處于審評中。

       關(guān)于與第一三共合作

       2019年3月，第一三共與阿斯利康達成全球合作，在除日本以外的市場(chǎng)（第一三共擁有日本獨家代理權）共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化德曲妥珠單抗（靶向HER2 ADC），并于2020年7月雙方再次就共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化datopotamab deruxtecan（DS-1062a；靶向TROP2 ADC）達成合作。第一三共負責德曲妥珠單抗和datopotamab deruxtecan的生產(chǎn)和供應。

       關(guān)于阿斯利康在乳腺癌領(lǐng)域的研究

       隨著(zhù)對乳腺癌生物學(xué)的日益了解，阿斯利康開(kāi)始挑戰和重新定義乳腺癌的分類(lèi)及臨床治療模式，以提供給患者所需的更為精準而有效的治療方案。阿斯利康雄心勃勃，希望有朝一日可以消除乳腺癌這一致死病因。

       阿斯利康研發(fā)了一系列已獲批或有望獲批的藥物，通過(guò)多種機制應對乳腺癌腫瘤微環(huán)境的生物多樣性。

       憑借德曲妥珠單抗，一種靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物，阿斯利康和第一三共的目標是改善先前治療的HER2陽(yáng)性和HER2低表達轉移性乳腺癌的結果，并正在探索其在更早線(xiàn)乳腺癌患者中的治療潛力。

       在HR陽(yáng)性乳腺癌中，阿斯利康繼續持續依托基石藥物氟維司群和戈 舍 瑞 林以改善患者的預后，并旨在通過(guò) ngSERD camizestrant和AKT激酶抑制劑capivasertib重塑HR陽(yáng)性乳腺癌治療。同時(shí)，阿斯利康與第一三共合作，正在探索和評估 TROP2靶向ADC datopotamab deruxtecan的療效。

       PARP抑制劑奧拉帕利是一種靶向治療選擇，已在攜帶BRCA胚系突變的HER2陰性早期和轉移性乳腺癌患者中開(kāi)展臨床研究研究并獲得陽(yáng)性的研究結果。阿斯利康和默沙東將持續推動(dòng)奧拉帕利在BRCA胚系突變的早期和轉移性乳腺癌患者中的治療可及性。此外，阿斯利康第二代PARP抑制劑AZD5305也已經(jīng)進(jìn)入臨床研究，旨在進(jìn)一步探索PARP抑制劑在乳腺癌中治療潛能。

       為了滿(mǎn)足三陰性乳腺癌患者對更多治療選擇的迫切需求，阿斯利康正在評估AKT激酶抑制劑capivasertib與化療聯(lián)用、datopotamab deruxtecan單藥或與度伐利尤單抗聯(lián)用的治療效果。此外，也在評估度伐利尤單抗與奧拉帕利、德曲妥珠單抗等與其他腫瘤藥物聯(lián)合用藥的療效和安全性。