7月6日，安斯泰來(lái)（Astellas Pharma）宣布，美國FDA已接受其靶向Claudin18.2（CLDN18.2）的在研抗體Zolbetuximab的生物制品許可申請（BLA），并授予其優(yōu)先審評資格，擬定適應癥為：CLDN18.2陽(yáng)性局部晚期不可切除或轉移性HER2陰性胃或胃食管結合部（GEJ）腺癌患者的一線(xiàn)治療。

       Zolbetuximab

       Zolbetuximab是一種IgG1單克隆抗體，在腫瘤細胞表面與CLDN18.2特異結合從而發(fā)揮抗腫瘤作用。臨床前研究表明，這種結合作用通過(guò)激活兩種不同的免疫系統途徑——抗體依賴(lài)性細胞毒 性（ADCC）和補體依賴(lài)性細胞毒 性（CDC）誘導癌細胞死亡，以期達到腫瘤治療的目的。

       Zolbetuximab作用機制

       根據安斯泰來(lái)新聞稿，此次Zolbetuximab的生物制品許可申請是基于III期SPOTLIGHT試驗和GLOW試驗的結果。其中，SPOTLIGHT試驗評估了Zolbetuximab聯(lián)合mFOLFOX6（一種聯(lián)合治療方案，包括奧沙利鉑、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶）與安慰劑聯(lián)合mFOLFOX6相比的治療效果。GLOW試驗評估了Zolbetuximab聯(lián)合CAPOX（一種聯(lián)合化療方案，包括卡培他濱和奧沙利鉑）與安慰劑聯(lián)合CAPOX相比的治療效果。

       今年1月，安斯泰來(lái)公布的SPOTLIGHT試驗結果顯示，與接受安慰劑加上mFOLFOX6化療方案的患者相比，接受Zolbetuximab與mFOLFOX6化療方案組合治療患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）與總生存期（OS）在統計上有明顯改善。與安慰劑組相比，試驗組患者的疾病進(jìn)展與死亡風(fēng)險顯著(zhù)降低24.9%，達成試驗主要終點(diǎn)。接受Zolbetuximab組合治療的患者中位無(wú)進(jìn)展生存期為10.61個(gè)月（vs 8.67個(gè)月），總生存期也獲得延長(cháng)，中位總生存期為18.23個(gè)月（vs 15.54個(gè)月）。兩組患者發(fā)生嚴重治療伴發(fā)不良反應的比率相似，分別為44.8%與43.5%，此觀(guān)察與之前試驗結果一致。

       今年3月，安斯泰來(lái)又公布了GLOW試驗的積極結果。與接受安慰劑和CAPOX化療方案治療的患者相比，接受Zolbetuximab與CAPOX組合療法患者的PFS在統計上顯著(zhù)改善。與安慰劑組相比，組合療法可降低患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險達31.3%，試驗組患者PFS為8.21個(gè)月（vs 6.80個(gè)月）。此外，組合療法還顯著(zhù)延長(cháng)患者的OS（試驗的關(guān)鍵次要終點(diǎn)），可降低患者的死亡風(fēng)險達22.9%，試驗組患者中位生存期為14.39個(gè)月（vs 12.16個(gè)月）。兩組患者的嚴重治療伴發(fā)不良反應率相當，此與之前試驗結果一致。

       同時(shí)，Zolbetuximab把胰 腺癌作為第二大適應癥領(lǐng)域，Zolbetuximab聯(lián)合化療（白蛋白紫杉醇和吉西他濱）治療胰 腺癌也已經(jīng)進(jìn)入臨床II期階段。

       關(guān)于Claudin18.2

       Claudin是一類(lèi)存在于上皮和內皮緊密連接中的整合素膜蛋白，最早由Shoichiro Tsukita等在1998年發(fā)現。Claudin蛋白家族是構成緊密連接重要的組成及功能結構，包括至少27個(gè)家族成員，均是定位于細胞膜表面的跨膜蛋白，且結構具有高度一致性，包括4個(gè)跨膜區和2個(gè)胞外環(huán)，這種高度一致性在跨膜區尤為顯著(zhù)。就腫瘤而言，Claudin生物學(xué)功能尤其是在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的角色目前尚無(wú)定論，而可以肯定的是，Claudin蛋白表達紊亂(包括表達數量及空間分布的紊亂)會(huì )影響細胞與細胞、細胞與細胞外基質(zhì)連接，影響細胞屏障功能及極性的維持，從而引起細胞間細胞因子、離子滲透性的變化，引起細胞增生性轉化。

       Claudin蛋白結構

       Claudin18.2屬于Claudin家族成員，屬于Claudin18的亞型，是一種CD20樣分化的蛋白，是目前為止Claudin家族中最受關(guān)注的靶點(diǎn)。Claudin18是肺和胃上皮細胞緊密連接的一個(gè)主要成分，包括Claudin18.1和Claudin18.2兩個(gè)異構體。正常情況下，Claudin18.1主要在肺部表達，Claudin18.2通常埋藏在胃黏膜中，單克隆抗體基本上接觸不到正常組織中的Claudin18.2。盡管在正常組織中表達高度受限，但在惡性腫瘤發(fā)生后，緊密連接蛋白會(huì )遭到破壞，使腫瘤細胞表面的Claudin18.2 表位暴露出來(lái)，成為特定的治療靶點(diǎn)。在全球范圍內，CLDN18.2在胃癌、胃食管連接部癌患者中高表達比例為24%-34%，中國人群CLDN18.2高表達占比26%，與整體數據相當。研究顯示，CLDN18-ARHGAP26/6融合患者的生存預后較差，且無(wú)法從奧沙利鉑/氟嘧啶為基礎的化療中獲益。研究表明，Claudin18.2也能在其他多種腫瘤組織中高度表達，包括胰 腺癌、肺癌、卵巢癌、膽管癌等。因此，Claudin18.2的高度組織表達特異性使得它成為良好的抗腫瘤新興靶標。

       靶向Claudin18.2單抗研發(fā)進(jìn)展

       Zolbetuximab是全球第一個(gè)針對Claudin18.2靶點(diǎn)的單抗，也有望成為全球首 款上市的Claudin18.2單抗。但Zolbetuximab的潛在問(wèn)題在于與Claudin18.2結合的親和力較低，亞組分析顯示治療獲益難以覆蓋Claudin18.2低表達人群，這也讓后來(lái)者擁有了彎道超車(chē)的機會(huì )。

       目前在研的多個(gè)Claudin18.2單抗均在分子結構上進(jìn)行了一定改進(jìn)，具有與腫瘤細胞更高的親和力，以及和NK細胞更好的結合效率。其中國內創(chuàng )勝集團、奧賽康和天廣實(shí)的靶向Claudin18.2單抗已經(jīng)進(jìn)入II期臨床，石藥集團、明濟生物和禮新醫藥等藥企的Claudin18.2單抗還處于臨床I期階段。

       另外，靶向Claudin18.2單抗胃癌領(lǐng)域一線(xiàn)賽道非常擁擠，如何根據藥物自身優(yōu)勢開(kāi)發(fā)不同的適應證，如何盡快地探索聯(lián)合免疫治療用于晚期胃癌一線(xiàn)治療的可能，成為能否在激烈競爭中勝出的關(guān)鍵。

       部分靶向Claudin18.2單抗在研產(chǎn)品整理

數據來(lái)源：藥渡數據

       TST001

       Osemitamab（TST001）是一種高親和力的靶向Claudin18.2的人源化單克隆抗體，具有增強的抗體依賴(lài)性細胞毒 性（ADCC）和補體依賴(lài)性細胞毒 性（CDC）活性，在異種移植試驗中顯示出強大的抗腫瘤活性。Osemitamab（TST001）是全球范圍內開(kāi)發(fā)的第二個(gè)最 先 進(jìn)的Claudin18.2靶向抗體藥物，由創(chuàng )勝集團通過(guò)其免疫耐受突破(IMTB)技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)。FDA已授予Osemitamab（TST001）用于治療胃癌及胃食管連接部癌（GC/GEJ）和胰 腺癌患者的孤兒藥資格認定。

       在今年ASCO年會(huì )上創(chuàng )勝集團公布了Osemitamab（TST001）聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑（CAPOX）作為晚期胃或胃食管連接部（G/GEJ）癌一線(xiàn)治療的C隊列最新數據。該研究是一項I/IIa期、多中心的研究，數據顯示，Osemitamab（TST001）在所有研究人群中，包括CLDN18.2高、中至低表達的胃癌中具有持久的抗腫瘤活性。該等數據將支持于2023年下半年啟動(dòng)的關(guān)鍵性III期試驗。

       ASKB-589

       ASKB589注射液是奧賽康藥業(yè)子公司AskGene自主研發(fā)的、擁有國際自主知識產(chǎn)權的抗CLDN18.2人源化單克隆抗體，研發(fā)進(jìn)度處于全球前三家。臨床前研究結果顯示ASKB589對CLDN18.2的親和力和特異性高，且均轉化為更強的抗體依賴(lài)細胞介導（ADCC）和補體依賴(lài)的細胞毒 性作用（CDC）。

       在今年的國際胃癌大會(huì )（IGCC）上，AskGene口頭匯報形式公布了ASKB589用于實(shí)體瘤患者的I/II期多中心試驗最新研究成果。ASKB589臨床II期擴組研究中,有可測量病灶且至少有過(guò)一次治療后腫瘤評估的24例具CLDN18.2中高表達的患者接受了6mg/kg和10mg/kg的ASKB589聯(lián)合CAPOX治療，經(jīng)研究者確認的客觀(guān)緩解率（cORR）為79.2%,疾病控制率（DCR）達95.8%。數據表明ASKB589在聯(lián)合CAPOX用于CLDN18.2陽(yáng)性胃癌及胃食管交界處腺癌患者的一線(xiàn)治療中，展現了令人鼓舞的抗腫瘤活性。ASKB589治療胃癌關(guān)鍵性臨床III期研究正在計劃中。

       ML-93

       MIL93是一款由北京天廣實(shí)生物技術(shù)股份有限公司自主研發(fā)的靶向Claudin18.2的重組人源化單克隆抗體，擬開(kāi)發(fā)用于治療Claudin18.2陽(yáng)性胃癌、胰 腺癌。MIL93的Fc段進(jìn)行了改造，使其與NK細胞上表達的FcγR IIIa具有更高的親和力，從而其抗體依賴(lài)的細胞介導的細胞毒 性作用（ADCC）作用比同類(lèi)候選藥物明顯增強。

       目前，天廣實(shí)已獲批準開(kāi)展MIL93注射液治療局部晚期或轉移性實(shí)體瘤的耐受性、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步療效的I/II期臨床研究。其中，MIL93針對晚期惡性實(shí)體瘤的單藥劑量和擴展研究已經(jīng)完成，聯(lián)合用藥研究正在多個(gè)適應癥（胃癌、胰 腺癌、膽道癌）進(jìn)行。

       參考來(lái)源

       Shitara K, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet. Published online April 14, 2023; S0140-6736(23)00620-7.

       Xu RH, Shitara K, Ajani JA, et al. Updates on Abstract 405736: Zolbetuximab + CAPOX in 1L claudin-18.2+ (CLDN18.2+)/HER2? locally advanced (LA) or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Primary phase 3 results from GLOW. Presented at: 2023 ASCO Annual Meeting. Abstract 405736.

       Sung H, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-49.

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