CAR-T療法憑借在血液瘤領(lǐng)域的出色療效大放異彩，更是以“一針可治愈腫瘤”、“天價(jià)藥”、“百萬(wàn)一針”馳名藥圈。

       自2017年全球首 款CAR-T產(chǎn)品獲批以來(lái)，CAR-T上市產(chǎn)品陣容不斷強大，全球CAR-T市場(chǎng)迅速擴增。從銷(xiāo)售額來(lái)看，全球CAR-T市場(chǎng)規模已從2017年的0.1億美元增至2022年的近27億美元。據Frost&Sullivan預測，全球CAR-T細胞療法市場(chǎng)銷(xiāo)售額2030年將達到218億美元，2021-2030年的年復合增長(cháng)率為34.8%。

       廣闊的市場(chǎng)前景推動(dòng)CAR-T細胞療法全球研發(fā)管線(xiàn)高速增長(cháng)。CAR-T產(chǎn)品全球上市及銷(xiāo)售情況、熱門(mén)靶點(diǎn)研發(fā)格局如何？

       CAR-T產(chǎn)品全球上市及銷(xiāo)售情況

       目前全球已上市的9款CAR-T產(chǎn)品中，FDA批準了6款，包括諾華的Kymriah，吉利德/凱特的Yescarta和Tecartus，BMS的Breyanzi，Celgene的Abecma，以及傳奇生物的Carvykti。

       雖然價(jià)格昂貴，自上市以來(lái)CAR-T產(chǎn)品整體銷(xiāo)售額依舊一路看漲。除剛上市的福可蘇，以及復星凱特的奕凱達未公布具體銷(xiāo)售額，其余7款CAR-T產(chǎn)品2022年合計銷(xiāo)售額超到27億美元，較2021年的17億美元增長(cháng)明顯。

       表1 CAR-T上市產(chǎn)品銷(xiāo)售情況

       資料來(lái)源：藥智數據、公開(kāi)資料整理

       吉利德在CAR-T藥物領(lǐng)域如魚(yú)得水，手握兩款（Yescarta和Tecartus）靶向CD19 CAR-T，銷(xiāo)售表現均給力。其中Yescarta銷(xiāo)售業(yè)績(jì)最高，2022年達到11.6億美元，銷(xiāo)售額較2021年翻倍增長(cháng)，成為首 款年銷(xiāo)售額超過(guò)10億美元的CAR-T療法大單品；Tecartus于2020年上市，2021年銷(xiāo)售1.76億美元，2022年2.99億美元，增幅近70%。

       諾華的Kymriah于2017年率先上市，作為全球第一款CAR-T產(chǎn)品，2019-2022年的銷(xiāo)售額分別為2.78億美元、4.74億美元、5.87億美元、5.36億美元。Kymriah上市以來(lái)，諾華已全面在世界范圍鋪開(kāi)生產(chǎn)工廠(chǎng)，包括美國、歐洲、中國、日本和澳大利亞等七個(gè)地點(diǎn)，27個(gè)國家批準了Kymriah至少一項適應癥。

       2021年9月藥明巨諾的倍諾達獲批上市，2022全年營(yíng)收為1.46億元，同比增長(cháng)373.1%。

       2022年全球首 款BCMA CAR-T產(chǎn)品Abecma銷(xiāo)售額高達3.88億美元，同比增長(cháng)136%，年銷(xiāo)售額躍居CAR-T產(chǎn)品榜三。Abecma于2021年3月獲批上市，初來(lái)乍到卻展現出優(yōu)秀的爆發(fā)力，給足了藥企對BCMA靶點(diǎn)的信心。

       傳奇生物的Carvykti于2022年2月獲得FDA批準在美國上市，如今上市不滿(mǎn)一年創(chuàng )下1.34億美元銷(xiāo)售額，再一次證明BCMA靶點(diǎn)的市場(chǎng)潛力。

       近日馴鹿生物/信達生物的伊基奧侖賽注射液獲批上市，為BCMA靶點(diǎn)的不斷擴容添磚加瓦。基于近兩年BCMA靶點(diǎn)的研發(fā)進(jìn)展，未來(lái)幾年，有望迎來(lái)BCMA CAR-T產(chǎn)品爆發(fā)期，追平CD19 CAR-T產(chǎn)品也不無(wú)可能。

       研發(fā)格局分析

       CAR-T療法熱門(mén)靶點(diǎn)

       CAR-T療法是靶點(diǎn)依賴(lài)型的治療手段，需要去選擇一個(gè)高效、特異性極強的腫瘤標志物作為靶點(diǎn)。理想的靶點(diǎn)既要保證CAR-T細胞特異性殺傷腫瘤細胞，又要保證其不傷害或極少傷害到正常細胞。

       CAR-T療法的研究源于1989年，至今已35個(gè)年頭，經(jīng)歷了五代更迭，主要集中于血液瘤治療，在實(shí)體瘤領(lǐng)域研發(fā)進(jìn)展較緩慢。主要由于血液瘤處于均質(zhì)環(huán)境，而實(shí)體瘤外部有癌癥相關(guān)成纖維細胞產(chǎn)生的致密細胞外基質(zhì)，能夠捕獲并組織CART細胞穿透腫瘤，阻礙CAR-T細胞浸潤，減弱殺傷活力。因此靶點(diǎn)可以分為兩大類(lèi)：血液瘤靶點(diǎn)和實(shí)體瘤靶點(diǎn)。

       表2 CAR-T熱門(mén)靶點(diǎn)及適應癥

       資料來(lái)源：藥智數據、公開(kāi)資料整理

       血液瘤領(lǐng)域的CAR-T靶點(diǎn)較為集中，CD19是最成功的靶點(diǎn)，其次是BCMA。截止目前，全球共有9款CAR-T產(chǎn)品上市，其中6款為CD19 CAR-T產(chǎn)品、3款為BCMA CAR-T產(chǎn)品，表現出良好的療效。

       靶向CD19 CAR-T主要集中在白血病和淋巴瘤領(lǐng)域，靶向BCMA CAR-T則主要集中在多發(fā)性骨髓瘤。根據公開(kāi)的已獲批或臨床在研靶點(diǎn)情況分布，CAR-T療法血液瘤靶點(diǎn)共20多種，除CD19和BCMA，主要還有CD123、CD20、CD22等。

       CD19靶點(diǎn)占據了一半的臨床研究，根據西南證券研報數據，目前全球CD19 CAR-T項目臨床I期及臨床I期以上項目超200個(gè)，其中2個(gè)處于II/III期臨床、22個(gè)處于II期臨床、75個(gè)處于I/II期臨床、147個(gè)處于臨床I期，研發(fā)如火如荼。

       2021年全球首 款BCMA CAR-T產(chǎn)品Abecma的上市，讓BCMA靶點(diǎn)高調走進(jìn)人們視野。近兩年BCMA靶點(diǎn)的臨床管線(xiàn)爆發(fā)式增長(cháng)，臨床研究項目數量?jì)H次于CD19靶點(diǎn)。根據西南證券研報數據，目前全球BCMA CAR-T在研產(chǎn)品處于臨床I期以上（含臨床I期）項目近100個(gè)，2個(gè)已提交上市審批、10個(gè)處于III期臨床、10個(gè)處于II期臨床、15個(gè)處于I/II期臨、59個(gè)處于臨床I期，更多入局者已在路上。

       實(shí)體瘤領(lǐng)域的CAR-T靶點(diǎn)較為分散。CAR-T療法在實(shí)體瘤領(lǐng)域的探索已有很多年，但整體療效仍差強人意，客觀(guān)緩解率（ORR）10%~20%，安全性問(wèn)題也是難點(diǎn)，研究項目多處在I期臨床或者臨床前階段。

       臨床靶點(diǎn)主要有HER2、MSLN、GPC3和EGFR、Claudin18.2等，目前實(shí)體瘤CAR-T尚待突破，相關(guān)研究比血液瘤領(lǐng)域滯后，但已有越來(lái)越多的臨床試驗開(kāi)始嘗試將CAR-T細胞療法用于實(shí)體瘤。根據藥智數據-全球藥物分析系統，針對實(shí)體瘤領(lǐng)域的CAR-T細胞療法在研項目已近百個(gè)，其中MSLN靶點(diǎn)在研項目最多，其次是GPC3和EGFR。

       BCMA CAR-T三巨頭的“競速賽”

       2022年以來(lái)，國內先后有3款BCMA CAR-T產(chǎn)品提交上市申請，角逐國內首 款BCMA CAR-T產(chǎn)品寶座。在此次國內首 款BCMA CAR-T產(chǎn)品競速賽中，6月30日，伊基奧侖賽注射液率先撞線(xiàn)。

       伊基奧侖賽注射液

       6月30日，馴鹿生物與信達生物聯(lián)合開(kāi)發(fā)的伊基奧侖賽注射液（商品名：福可蘇）獲批上市，用于治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者，既往經(jīng)過(guò)至少3線(xiàn)治療后進(jìn)展（至少使用過(guò)一種蛋白酶體抑制劑及免疫調節劑）。伊基奧侖賽注射液是第二代全人源BCMA靶向CAR-T療法，這是首 款在國內獲批上市的BCMA靶向CAR-T療法，也是全球第三款以BCMA為靶點(diǎn)的CAR-T產(chǎn)品。

       信達生物和馴鹿生物一直對伊基奧侖賽寄予厚望。伊基奧侖賽注射液（CT103A）于2021年2月獲CDE“突破性治療藥物”認定，也被美國FDA授予孤兒藥稱(chēng)號。馴鹿生物于2022年6月向國家藥監局提交了伊基侖賽用于治療多發(fā)性骨髓瘤的上市申請，并被納入優(yōu)先審評審批程序，成為國內首 款申請上市的靶向BCMA的自體CAR-T細胞產(chǎn)品。

       進(jìn)軍美國市場(chǎng)也在信達生物和馴鹿生物對于伊基奧侖賽的規劃之中，目前該藥已獲得FDA批準注冊臨床，用于治療復發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤成人患者。

       沃基奧侖賽注射液

       沃基奧侖賽注射液（CT053）由科濟藥業(yè)研發(fā)，是第二款國內申報上市的BCMA CAR-T產(chǎn)品。2022年10月沃基奧侖賽注射液上市許可申請獲國家藥監局受理，并被納入優(yōu)先審評審批程序。

       沃基奧侖賽注射液于2019年獲得美國FDA的再生醫學(xué)先進(jìn)療法及孤兒藥稱(chēng)號，2019年及2020年獲得歐洲藥品管理局的優(yōu)先藥物及孤兒藥產(chǎn)品稱(chēng)號，2020年獲得國家藥監局的突破性治療藥物品種。

       科技藥業(yè)與華東醫藥就沃基奧侖賽注射液后期商業(yè)化簽訂協(xié)議，華東醫藥獲得CT053在中國大陸地區的商業(yè)化權益。

       西達基奧侖賽注射液

       西達基奧侖賽注射液（Carvykti）是傳奇生物研發(fā)的BCMA CAR-T產(chǎn)品，于2022年2月獲得FDA批準在美國上市，成為繼百濟神州的澤布替尼之后，第二款成功自主出海的國產(chǎn)創(chuàng )新藥，也是目前全球范圍內唯一一款基于納米抗體的CAR結構產(chǎn)品。基于在美國市場(chǎng)的不俗業(yè)績(jì)，傳奇生物快速入局國內市場(chǎng)，2022年12月Carvykti國內上市申請獲藥監局受理。

       “高價(jià)”是CAR-T商業(yè)化的“絆腳石”嗎？

       CAR-T細胞療法目前對惡性腫瘤特別是血液腫瘤有顯著(zhù)的療效，被認為是人類(lèi)最有可能戰勝癌癥的終 極武器。但該療法目前最被人們擔心的，是其高昂的價(jià)格。國外上市的CAR-T產(chǎn)品價(jià)格在250~300萬(wàn)元之間，而國內上市的奕凱達售價(jià)120萬(wàn)元，倍諾達售價(jià)129萬(wàn)元。

       CAR-T產(chǎn)品如此之貴，源起于其生產(chǎn)成本居高不下。根據生產(chǎn)過(guò)程中的工作步驟和主要活動(dòng)，可將CAR-T生產(chǎn)成本劃分為固定成本和可變成本。主要費用部分包括負責人和技術(shù)人員工資、設備、無(wú)塵室和生產(chǎn)材料的支出。其中，生產(chǎn)材料包括慢病毒、介質(zhì)、細胞因子、緩沖液和塑料制品等。一個(gè)只有一臺機器用于封閉和自動(dòng)化生產(chǎn)的無(wú)塵室，每年固定成本總計約為584131美元；每個(gè)產(chǎn)品的可變成本約為46397美元。由于產(chǎn)品的個(gè)性化特質(zhì)，一個(gè)封閉性的制造系統一次只能處理一種產(chǎn)品，其最大生產(chǎn)能力為每年18種產(chǎn)品，每種產(chǎn)品的總成本約為78489美元。

       中美是全球主要CAR-T藥物市場(chǎng)，當前美國已出臺相關(guān)CAR-T療法醫療保險支付政策。2019年8月，美國將CAR-T納入Medicare公共醫保支付，有效控制CAR-T產(chǎn)品治療費用，減輕患者負擔。

       2021年7月第1款CAR-T產(chǎn)品奕凱達出現在國家醫保“初審名單”中，但隨后并未進(jìn)入醫保談判環(huán)節；隨后第2款CAR-T產(chǎn)品倍諾達出現在2022年國談“初審名單”中，也未進(jìn)入醫保目錄。部分地區將CAR-T療法納入“惠民保”這類(lèi)城市定制醫療保險中，最高可報銷(xiāo)50萬(wàn)元甚至100萬(wàn)元。

       伊基奧侖賽注射液上市之后定價(jià)幾何，暫時(shí)還不得而知，值得期待。

       CAR-T賽道持續升溫，期待這一療法惠及更多患者。

       參考資料：

       1、《27億美元，盤(pán)點(diǎn)天價(jià)CAR-T細胞療法的2022業(yè)績(jì)》藥智Daily，2023年4月9日

       2、《CAR-T細胞療法——腫瘤治療》西南證券，2023年6月12日

       3、《2023年CAR-T行業(yè)動(dòng)態(tài)跟蹤點(diǎn)評》中銀證券，2023年4月1日