7月5日晚，歌手李玟姐姐李思林發(fā)文公告李玟去世。據李思林透露，李玟數年前患上抑郁癥（MDD），經(jīng)過(guò)長(cháng)時(shí)間與病魔斗爭，近日病情急轉直下，7月2日在家中輕生，7月5日返魂乏術(shù)，與世長(cháng)辭。

       據了解，李玟并不是第一個(gè)因MDD自殺的明星，張國榮、喬任梁、崔雪莉等明星均因MDD自殺身亡。何為MDD，為何越來(lái)越多的人因此死亡？全球抑郁癥治療藥物進(jìn)展如何？

       超3億人的困擾：

       何為MDD？

       抑郁癥（MDD）是一種常見(jiàn)的精 神疾病，以顯著(zhù)而持久的心境低落為主要臨床特征，具有高發(fā)病、高復發(fā)、高致殘的特點(diǎn)，是全球各地的首要致殘原因。隨著(zhù)現代社會(huì )生活壓力的增大，MDD發(fā)病率逐年遞增。

       2017年，MDD登上WHO官網(wǎng)頭條，相關(guān)文章稱(chēng)全球MDD患者已達3.22億，2005年至2015年間患者數量增加了18.4%。

       MDD可以分為四大類(lèi)：

       （1）單相或者雙相MDD，其中單相MDD是指各種原因所引起的顯著(zhù)而持久的心境低落為主要臨床特征的一類(lèi)心境障礙。雙向MDD，又稱(chēng)躁狂抑郁癥，以交替或混合出現躁狂發(fā)作、抑郁發(fā)作為主要表現，分為抑郁期和躁狂期；

       （2）精 神病性和反應性MDD：精 神病性MDD是指重性抑郁障礙伴隨類(lèi)精 神病癥狀的MDD，此類(lèi)患者非常兇險，必須住院治療，配合醫生選擇抗精 神病的藥物。反應性MDD由急性的心理刺激引起，患者大多在精 神刺激以后幾分鐘或者幾個(gè)小時(shí)之內起病,突然出現,但是一般持續時(shí)間也比較短；

       （3）繼發(fā)性MDD：是指先有其他精 神科疾病或臨床各科疾病等原發(fā)疾病，在這些疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中出現的抑郁狀態(tài)或抑郁癥狀群。抑郁狀態(tài)只是原發(fā)疾病整個(gè)癥狀的一部分，其病程和預后一般隨原發(fā)性精 神疾病或各科疾病的好轉、痊愈而好轉痊愈；

       （4）產(chǎn)后MDD和更年期MDD：產(chǎn)后MDD一般發(fā)生在生完孩子6個(gè)星期之內，一般3~6個(gè)月能夠自行恢復，但是嚴重的患者可能會(huì )持續1~2年左右。更年期MDD一般發(fā)生在55~60歲左右的人群身上。

       目前，醫學(xué)科學(xué)上關(guān)于MDD的發(fā)病因素有很多不同的結論，但可以確定的是，MDD的發(fā)病是綜合因素導致的，主要包括：生理因素，心理因素，社會(huì )環(huán)境因素。

       不同分子水平上的研究表明：MDD發(fā)病機制涉及多種高度復雜、相互關(guān)聯(lián)的代謝通路，主要包括單胺、HPA軸、神經(jīng)營(yíng)養因子和神經(jīng)發(fā)生、興奮性和抑制性神經(jīng)傳遞、線(xiàn)粒體功能障礙、表觀(guān)遺傳學(xué)、炎癥、阿 片系統、髓鞘化和腸-腦軸等。

       中西結合？

       MDD治療藥物分析

       MDD治療包括心理治療（如行為激活、認知行為治療[CBT]及人際治療[IPT]）和藥物治療。

       其中，藥物治療是MDD的重要治療手段。

       當前，臨床上常用的抗MDD藥物包括選擇性5-輕色胺再攝取抑制劑(SSRIs，如艾司西酞普蘭、舍曲林、氟西汀)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs，如文法拉辛、度洛西丁)、去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥(NaSSAs)以及三環(huán)類(lèi)及四環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物、單胺氧化酶抑制劑(MAOLs)、阿戈美拉汀等。

       SSRIs和SNRIs是目前主流的抗MDD藥物，但卻多存在起效慢、有效率不高、導致性功能障礙和認知損傷等缺陷。整體來(lái)看，MDD領(lǐng)域還存在很多未滿(mǎn)足的臨床需求，亟需更加安全有效的藥物。

       隨著(zhù)對MDD研究的深入，以及醫藥技術(shù)的發(fā)展，2010年以來(lái)全球監管機構批準了多款MDD新藥，詳見(jiàn)下表。

       Spravato和Auvelity屬于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，其中Auvelity通過(guò)口服給藥，利用右美沙芬和安非他酮的專(zhuān)有配方和劑量，以及Axsome公司的代謝抑制技術(shù)來(lái)調節藥物成分的遞送。

       Caplyta是一種首 創(chuàng )小分子藥物，可選擇性且同時(shí)調節5-羥色胺、多巴胺及谷氨酸這3種涉及嚴重精 神疾病的神經(jīng)遞質(zhì)通路。

       Zulresso是一種可同時(shí)作用于突觸和突觸外GABAA受體的變構調節劑。

       Trintellix具有5-羥色胺再攝取抑制劑和5-羥色胺受體調節作用。Vraylar是口服多巴胺D3/D2受體的部分激動(dòng)劑。

       Rexulti是一種第二代(非典型)口服抗精 神病藥物，治療重度MDD和精 神分裂癥的確切作用機制尚不明了，可能是通過(guò)5-HT1A受體和多巴胺D2受體的部分激動(dòng)劑活性、血清素5-HT2A受體的拮抗劑活性聯(lián)合介導。

       若欣林是我國首 個(gè)自主研發(fā)并擁有自主知識產(chǎn)權用于治療MDD的化藥1類(lèi)創(chuàng )新藥，其抗MDD作用可能與通過(guò)抑制5-羥色胺、去甲腎上腺素的再攝取而增強中樞神經(jīng)系統的5-HT、NE效應有關(guān)。

       目前，抗MDD藥物以西藥為主，但中成藥在MDD治療領(lǐng)域也有潛力。

       從中醫角度，MDD是由于患者長(cháng)期肝氣郁結、脾胃不和、氣血瘀滯引起的一組以情志不暢、心情抑郁、心煩郁悶為主要癥狀的綜合征。因此，中醫治療抑郁癥是使用具有疏肝理氣、健脾和胃作用的藥物進(jìn)行治療。

       目前，國內已上市的抗MDD中藥主要有以嶺藥業(yè)的解郁除煩膠囊、康弘藥業(yè)的舒肝解郁膠囊、佐力藥的烏靈膠囊等。

       解郁除煩膠囊是以嶺藥業(yè)研制的國家1.1類(lèi)創(chuàng )新中藥，披露的臨床試驗數據顯示其頭對頭療效與氟西汀相似，2022年首次被納入國家醫保目錄。

       舒肝解郁膠囊是國內首 個(gè)獲批用于治療輕、中度抑郁癥的中成藥，在治療輕中度抑郁癥方面，頭對頭臨床證實(shí)與西酞普蘭療效相當。

       烏靈膠囊主治失眠與心理障礙。臨床研究顯示：相較于單獨使用艾司西酞普蘭組，烏靈膠囊聯(lián)合艾司西酞普蘭組的治療效果更顯著(zhù)，抑郁情緒改善程度更優(yōu)，且安全性較高。

       此外，思濟藥業(yè)的參郁寧神片于今年6月在國內獲批，適用于輕、中度抑郁癥中醫辨證屬氣陰兩虛證。

       zuranolone有望今年獲批，

       MDD在研新藥分析

       除了上述藥物，目前全球還有多款在研抑郁癥新藥，詳見(jiàn)下表。

       其中，zuranolone進(jìn)展較快，是一款快速起效、每日一次、持續兩周的口服抗MDD新藥。2023年2月，FDA受理zuranolone治療重度MDD和產(chǎn)后MDD的上市申請，同時(shí)授予該申請優(yōu)先審評資格，PDUFA日期為2023年8月5日。

       zuranolone是一款神經(jīng)活性類(lèi)固醇(NAS)GABA-A受體陽(yáng)性變構調節劑(PAM)，而GABA系統是大腦和中樞神經(jīng)系統的主要抑制性信號通路，可以參與調節大腦功能。對于抑郁癥患者，zuranolone可能有助于快速重新平衡失調的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò )，以幫助改善大腦功能。

       COMP360處于3期臨床，是目前唯一臨床上用于治療MDD的裸蓋菇素候選藥物，可以選擇性激動(dòng)5-HT受體。2022年11月，COMPASS Pathways宣布在《新英格蘭醫學(xué)雜志》上發(fā)表COMP360治療難治性抑郁癥（TRD）的2b期試驗的積極結果：接受單次25 mg劑量的COMP360治療三周后，29.1%的TRD患者獲得了在統計學(xué)上顯著(zhù)的抑郁癥狀迅速減輕。

       NV-5138處于2期臨床，是一種首 創(chuàng )的、具有口服活性的小分子，能直接和短暫地激活mTORC1，這是細胞代謝和更新的“門(mén)衛”，即主調制器，在抑郁癥患者的大腦中常常受到抑制。臨床前模型結果表明，口服NV-5138能快速上調關(guān)鍵的突觸蛋白、前額葉皮質(zhì)和海馬的突觸重塑、持續的抗抑郁行為反應、認知改善和化合物特異性譜功率變化。

       我國藥企也積極布局MDD藥物市場(chǎng)。Liafensine是5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑（SNDRI），2017年索元生物從AMRI公司獲得該藥的全球研發(fā)、生產(chǎn)及銷(xiāo)售權利。

       GW117是廣為醫藥自主研發(fā)的1類(lèi)新藥抗抑郁藥品種，通過(guò)協(xié)同調節褪黑素受體和5-羥色胺受體功能，同時(shí)起到調節生物節律和改善情緒心境的作用。而廣為醫藥另一款抗MDD藥物GW201是一個(gè)高選擇性、高親和力的NMDA受體部分激動(dòng)劑，在臨床前研究中表現出優(yōu)秀的藥效、藥代、安全性特征，具有口服給藥吸收充分、起效迅速、代謝途徑清晰、安全性高、無(wú)依賴(lài)性風(fēng)險等特點(diǎn)。

       信立泰的SAL0114是其自主研發(fā)的一款復方制劑，除被開(kāi)發(fā)用于治療MDD，還被開(kāi)發(fā)用于治療阿爾茲海默激越。

       恩華藥業(yè)的NH102是5-羥色胺及去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑(SNRIs)，同時(shí)對多巴胺轉運體(DAT)及5-HT2A受體具有中等程度的抑制活性，是一個(gè)多靶點(diǎn)的新型抗MDD藥物。臨床前試驗結果顯示：NH102對多個(gè)抑郁癥模型有效，且對模型動(dòng)物的性功能障礙有明顯的改善作用。

       天士力的JS1-1-01是其自主研發(fā)的一種全新結構的5-羥色胺–去甲腎上腺素–多巴胺三重再攝取抑制劑，可促進(jìn)腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子的分泌，從而發(fā)揮抗抑郁作用。

       總     結

       據WHO報告，MDD是目前全球第四大疾病負擔，也是導致患者功能殘疾的主要原因之一。雖然目前全球監管機構已經(jīng)批準了多款MDD新藥，不過(guò)MDD治療現狀仍不樂(lè )觀(guān)，仍需制藥企業(yè)共同努力。

       期待未來(lái)有更多新型、高效抗MDD藥物獲批上市，造福廣大MDD患者。