長(cháng)效注射劑（long acting injection，LAI）指通過(guò)注射給藥，可起到緩釋、長(cháng)效作用的制劑。最初，LAI的應用方向主要是順應性較差的患者群體，如精神分裂癥的治療；而后LAI的應用逐漸擴大到人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）、阿爾茨海默癥和帕金森病的治療研究中。這些疾病的治療往往需要長(cháng)時(shí)間甚至終身用藥，頻繁地給藥不僅會(huì )給患者帶來(lái)不便與痛苦，且由于患者依從性不足導致的治療中斷往往會(huì )使疾病惡化加重。

       長(cháng)效注射劑相比于口服制劑，具有血藥濃度穩定，藥物的有效作用時(shí)間長(cháng)達數周乃至數月，降低給藥頻率的特點(diǎn)，有針對性地開(kāi)發(fā)這類(lèi)制劑，不僅給患者的治療帶來(lái)便利，更會(huì )帶來(lái)巨大的社會(huì )效應[1]。

       長(cháng)效注射劑就屬于復雜注射劑的一類(lèi)，常見(jiàn)的制劑類(lèi)型包括微球、脂質(zhì)體、納米混懸液、膠束、原位凝膠植入劑等，總體上可以分為兩類(lèi)：

       一類(lèi)是藥物自身控釋型，

       另一類(lèi)是載體控釋型。

       LAI的制劑也存在許多不良反應，如注射部位疼痛、突釋效應等。本文主要從LAI制劑分類(lèi)出發(fā)，對長(cháng)效注射劑的制劑技術(shù)和上市藥品展開(kāi)介紹。

       藥物自身控釋型

       1   酯類(lèi)前體藥物

       藥物自身控釋常見(jiàn)的是采用前藥技術(shù)，主要是將藥物分子（母藥）共價(jià)連接到脂肪酸長(cháng)鏈上形成親脂性強的前體藥物，并溶于特定的油性基質(zhì)（芝麻油、蓖麻油）中制成，常用的脂肪酸鏈如癸酸鹽、對映酸鹽或己 酸鹽等。母藥與脂肪長(cháng)鏈通過(guò)酯化反應形成親脂性強的前藥，不僅增加了其在油類(lèi)溶劑中的溶解度，還增強了其在體內脂肪組織中的分配。前體藥物在體內可以通過(guò)酯鍵水解的方式釋放母藥，分布在脂肪組織的前藥又逐漸向體內緩慢釋放前藥，補充到酯鍵水解的循環(huán)中，最終實(shí)現藥物的緩釋[2，3]。

       這類(lèi)技術(shù)具有代表性的第一代典型抗精神病藥類(lèi)長(cháng)效藥物如Lyogen Depot（癸酸氟奮乃嗪）、Fluanxol Depot（癸酸氟戊酯）、Clopixol Depot（珠氯噻醇注射液）等。

       2  微晶技術(shù)

       微晶是尺度為微米量級的細小晶體，微晶是由幾千個(gè)或幾萬(wàn)個(gè)晶胞并置而成的晶體。藥物從其晶體中的釋放，主要由局部組織液中的溶解動(dòng)力學(xué)和藥物晶體的表面積決定。微晶技術(shù)通過(guò)控制微晶的表面積，改變晶體的吸附性能、表面活性等性質(zhì)，從而實(shí)現控制藥物釋放的能力。微晶的制造常用的方法有溶劑-反溶劑沉淀法、介質(zhì)研磨法或高壓均質(zhì)化等方法[4]。

       水溶性差的藥物微晶技術(shù)處理成微米或納米顆粒后，進(jìn)一步與適當輔料制成懸浮液可以實(shí)現長(cháng)效緩釋的作用，有代表性藥物如Invega Sustenna（善思達，帕利哌酮棕櫚酸酯的納米混懸劑），Invega Trinza（善妥達）是另一種基于帕利哌酮棕櫚酸納米混懸液的藥物產(chǎn)品，此外還有Kenalog（曲安奈德注射懸浮液）和Bicillin L-A（芐星青霉素G注射懸浮液）。

       圖1. 棕櫚酸帕利哌酮知識圖譜，來(lái)源：藥渡數據

       曲安奈德是水不溶性的糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物，Kenalog作為曲安奈德的長(cháng)效制劑，避免了血藥濃度的波動(dòng)，規避了糖皮質(zhì)激素對血糖的影響，用于骨關(guān)節炎的治療；它還通過(guò)玻璃體腔內注射給藥，用于治療玻璃體視網(wǎng)膜疾病，如難治性葡萄膜炎、糖尿病視網(wǎng)膜病變等。

       Invega Trinza、Invega Sustenna制劑工藝相似，都是利培酮活性代謝產(chǎn)物帕利哌醇與棕櫚酸的酯化后形成不溶性酯顆粒，再利用納米晶體技術(shù)對不溶性酯顆粒進(jìn)行納米化，濕法研磨改性制成。由于帕利哌酮棕櫚酸納米晶體的溶解度有限，并且酯鍵水解，肌肉注射后均表現出持續釋放，適用于癥狀性精神分裂癥的長(cháng)期治療，善思達可以實(shí)現每月給藥一次，而善妥達則是實(shí)現了三個(gè)月給藥一次。

       Bicillin L-A是青霉素G芐星的水懸浮液，青霉素G芐星是一種幾乎不溶的產(chǎn)物，由2分子青霉素G和1分子二芐基乙二胺鹽（卞星）共同結晶形成，由于青霉素分子從幾乎不溶的共晶中緩慢溶解，使得Bicillin L-A表現出持久的抗菌作用，用于治療原發(fā)性或晚期梅毒、雅司病等……

       載體控釋型

       1   植入物

       植入物主要有兩種類(lèi)型，即預成型植入物和原位成型植入物。

       預成型的植入物是指將長(cháng)度為1-3cm、直徑為1-3mm的圓柱形固體，通過(guò)手術(shù)或者大號注射器注射到皮下位置。預成型的植入物進(jìn)一步可以分為可生物降解和不可生物降解型：

       不可生物降解的植入物，通常需要在治療結束時(shí)使用手術(shù)來(lái)移除植入物；

       可降解植入是在植入后逐漸降解為可代謝的有機物單體（如PLGA降解為乳酸和乙醇酸）。

       無(wú)論能否降解，預成型的植入物在使用中，患者都無(wú)法避免創(chuàng )口損傷[5]。

       代表藥物

       Zoladex（醋 酸戈舍 瑞林緩釋植入劑）是白色或乳白色柱形聚合物，1989年由FDA批準上市，于1996年進(jìn)入國內。常用的規格有兩種：

       3.6mg用于治療絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期的乳腺癌激素受體表達陽(yáng)性患者、前列腺癌、子宮內膜異位癥等；

       10.8mg于2012年在我國上市，適應癥僅批準用于轉移性前列腺癌的治療。

       圖2. Zoladex（醋 酸戈舍 瑞林）知識圖譜，來(lái)源：藥渡數據

       Leuprone®HEXAL®（醋 酸亮丙 瑞林植入劑）是將亮丙 瑞林制成醋 酸鹽后均勻分散在PLGA和聚乳酸基質(zhì)中制成棒狀的植入物，實(shí)現長(cháng)達1-3個(gè)月的長(cháng)效釋放，用于治療晚期激素依賴(lài)性前列腺癌。

       原位成型植入物是利用可生物降解的聚合物形成液體或半固體制劑，在注射部位進(jìn)行自發(fā)固化或者凝膠化形成儲庫，進(jìn)而實(shí)現藥物數天到數月的時(shí)間內進(jìn)行持續釋放。相比于預成型的植入物，原位成型植入物侵入性更小。

       代表藥物

       Sustol（格拉司瓊緩釋注射劑）是5-HT3受體拮抗劑，基于聚合物的藥物輸送技術(shù)——Biochronomer，使格拉司瓊藥效長(cháng)達5天及以上，可用于預防急性、延遲性化療相關(guān)的惡心嘔吐（chemotherapy-inducednausea and vomiting，CINV）。Biochronomer技術(shù)主要是由二醇類(lèi)和二烯酮縮醛縮聚而成的聚原酸酯多聚體，通過(guò)控制多聚體的水解實(shí)現藥物的緩釋技術(shù)平臺。

       此外還有Sublocade（丁丙 諾啡緩釋注射液）、Eligard（亮丙 瑞林緩釋注射液）、Atridox（多西環(huán)素緩釋注射劑）三者都是采用Atrix Lab公司的Atrige原位凝膠技術(shù)，將藥物溶于含PLGA和N-甲基吡 咯烷酮（助溶劑）的凝膠液，當凝膠注入體內之后，因溶劑迅速被機體吸收而使藥物和PLGA析出，析出的藥物被包裹在PLGA之中，隨著(zhù)PLGA的不斷降解，再緩慢地釋放出來(lái)。

       2   微囊/微球技術(shù)

       微囊技術(shù)是將固體或者液體藥物分散后，溶解或者分散于聚合物材料中，制成粒徑在1~1000μm之間的微囊的工程技術(shù)。微囊通常具有核殼結構，由壁材和芯材組成，被包裹在微囊內的物質(zhì)稱(chēng)為芯材，其物理狀態(tài)可以是固態(tài)、液態(tài)甚至氣態(tài)；包覆在外層的聚合物成膜材料稱(chēng)為壁材，可以是天然高分子材料（如藻酸鹽、膠原蛋白、殼聚糖）或合成的高分子化合物（如乳酸和乙醇酸的共聚物PLGA等）。微囊技術(shù)可以改變藥物的性質(zhì)，延長(cháng)和控制膜內物質(zhì)釋放的功效[6]。

       微球技術(shù)則是指將藥物溶解或分散于聚合物材料中所形成的微小球體或類(lèi)球體，粒徑一般在1~250μm范圍內。微球的緩釋原理是通過(guò)將藥物包埋或吸附在聚合物載體的表面或內部，利用聚合物在生理環(huán)境下緩慢溶蝕降解的過(guò)程，將包載的藥物根據需求在體內以一定速率緩慢釋放藥物，實(shí)現長(cháng)效緩釋。微球制劑的種類(lèi)繁多，總體上可以分成聚合物微球表面溶蝕釋放藥物或者核殼結構，殼溶解釋放藥物。

       微囊和微球技術(shù)在釋放藥物上具有一定的相似性，藥物經(jīng)過(guò)微囊/微球技術(shù)處理后，被包封在聚合物內的藥物不被輕易釋放，從而降低了對周?chē)M織的毒 性，通過(guò)控制聚合物在生理環(huán)境下緩慢溶蝕，使得包載的藥物根據需求在體內以一定速率緩慢釋放，從而實(shí)現藥物長(cháng)時(shí)間地（從幾天到幾個(gè)月）釋放和治療。

       微囊技術(shù)主要應用于小分子藥物，代表藥物如Sandostatin（注射用奧曲肽微球），Risperdal Consta（注射用利培酮微球）、Somatuline（注射液蘭曲肽微球），Vivitrol（納曲酮緩釋微球）等，值得一提的是國內藥企綠葉的瑞欣妥（利培酮注射微球），是中國首 個(gè)自主研發(fā)的創(chuàng )新微球制劑[7]。

       僅有的用于大分子蛋白質(zhì)的PLGA微球制劑是Nutropin Depot（長(cháng)效生長(cháng) 激素，Genentech公司，1999年獲批上市），其優(yōu)點(diǎn)是釋放時(shí)間長(cháng)，可達到兩周甚至一個(gè)月注射一次，但由于其注射局部反應強烈，患者不耐受，加之聚合物包裹技術(shù)不成熟、制造困難，發(fā)生了生長(cháng) 激素的突釋現象影響療效，最終Nutropin Depot在上市四年后便退出市場(chǎng)。

       總結與展望

       LAI技術(shù)可以維持藥物在體內的長(cháng)期持續地發(fā)揮治療作用，在過(guò)去的幾十年里，為精神分裂癥、激素失衡、藥物濫用等病癥的治療提供了卓越的治療支撐。但LAI制劑比標準注射溶液的開(kāi)發(fā)更復雜、技術(shù)壁壘高，長(cháng)期困擾研發(fā)人員的突釋效應，體外釋放模型的建立，擴大生產(chǎn)的工藝，生產(chǎn)成本的控制，大分子蛋白類(lèi)藥物輸送上的不足依舊存在。

       隨著(zhù)人類(lèi)對疾病認識的深入，LAI在治療帕金森、阿爾茨海默癥等慢性疾病中的巨大潛力，使得LAI的開(kāi)發(fā)一直是國外藥企的“必爭之地”，國內綠葉、綠珠、石藥、恒瑞等企業(yè)也在這一領(lǐng)域發(fā)力，取得了一定成果。

       LAI擁有獨特的臨床優(yōu)勢，且兼具高技術(shù)壁壘、高附加值的特點(diǎn)，可在一定程度上避免企業(yè)間的同質(zhì)化競爭，已成為國內創(chuàng )新研發(fā)的新型賽道。

       參考文獻：

       [1] Nkanga C I, Fisch A, Rad-Malekshahi M, et al. Clinically established biodegradable long acting injectables: An industry perspective[J]. Advanced Drug Delivery Reviews, 2020,167(2018).

       [2] Larsen S W, Larsen C. Critical Factors Influencing the In Vivo Performance of Long-acting Lipophilic Solutions—Impact on In Vitro Release Method Design[J]. The AAPS Journal, 2009,11(4):762-770.

       [3] Kalicharan R W B M. Where does hydrolysis of nandrolone decanoate occur in the human body after release from an oil depot®[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2016,515(1a2).

       [4] Tan X, Zhong Y, He L, et al. Morphological and Crystalline Transitions in Monohydrous and Anhydrous Aripiprazole for a Long-Acting Injectable Suspension[J]. AAPS PharmSciTech, 2016.

       [5] Stewart S A, Domínguez-Robles J, Donnelly R F, et al. Implantable Polymeric Drug Delivery Devices: Classification, Manufacture, Materials, and Clinical Applications[J]. Polymers, 2018,10(12):1379.

       [6] 王嘉煒, 王迎國. 微膠囊的制備方法研究進(jìn)展[J]. 納米技術(shù), 2022,12(2):7.

       [7] 翁蕓蕓. 中國首 個(gè)自主創(chuàng )新微球制劑瑞欣妥上市一一以全球領(lǐng)先微球技術(shù)提升精神分裂癥患者臨床獲益[J]. 中國高新區, 2021,000(006):146-147.