6月28日，NMPA官網(wǎng)公示，恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的1類新藥磷酸瑞格列汀片（商品名：瑞澤唐）獲得上市批準(zhǔn)，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

       磷酸瑞格列汀是一款二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑。兩項(xiàng)中國(guó)III期臨床研究顯示，經(jīng)瑞格列汀治療的2型糖尿病患者，糖化血紅蛋白（HbA1c）水平顯著降低。長(zhǎng)期治療結(jié)果顯示，瑞格列汀治療52周后仍然顯示出持續(xù)的血糖改善效果，且安全性良好。同時(shí)，恒瑞還在開展瑞格列汀聯(lián)合****和恒格列凈的III期臨床試驗(yàn)。

       此次瑞格列汀的獲批，讓DPP-4抑制劑再次進(jìn)入人們的視野。那么在眾多降糖藥里，DPP-4抑制劑有何優(yōu)勢(shì)？目前國(guó)內(nèi)研發(fā)進(jìn)展如何？

       DPP-4抑制劑的作用機(jī)理和獨(dú)特優(yōu)勢(shì)

       2型糖尿病是一種慢性代謝疾病。患者的主要表現(xiàn)為對(duì)胰島素產(chǎn)生抵抗現(xiàn)象，導(dǎo)致胰島素的功能不能得到充分的發(fā)揮。對(duì)于這些患者來說，單純使用胰島素不能很好地改善患者病情，因此他們需要其他類型的降糖藥物來控制血糖水平。

       DPP-4抑制劑是治療糖尿病的主要藥物之一，這類藥物不直接刺激胰島素，而是通過抑制體內(nèi)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）分解代謝而發(fā)揮作用。DPP-4抑制劑能提高內(nèi)源性GLP-1、葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）的水平，改善胰島β細(xì)胞功能紊亂，抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，從而以葡萄糖濃度依賴方式促進(jìn)胰島素分泌，發(fā)揮降血糖作用，且不易誘發(fā)低血糖和增加體重。

       DPP-4抑制劑作為一種新型的糖尿病口服藥物，具有很多優(yōu)點(diǎn)：一般一天口服一次，餐前餐后均可；副作用少：不增加心血管事件的發(fā)生率等。因此，DPP-4抑制劑是各大藥企眼中的必爭(zhēng)之地，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)火熱。

       國(guó)內(nèi)已獲批DPP-4抑制劑

       據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2020年國(guó)內(nèi)糖尿病用藥市場(chǎng)仍以胰島素及其類似物為主，占比接近45%，其次為雙胍類和α-糖苷酶抑制劑類等傳統(tǒng)口服藥物。2016年至2022年，DPP-4靶點(diǎn)藥物的年銷售額呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)，同比增長(zhǎng)率在2018年為最高。2021年，DPP-4抑制劑國(guó)內(nèi)銷售額30多億元。

       作為目前主流的降糖藥物，除恒瑞的磷酸瑞格列汀片外，DPP-4抑制劑在國(guó)內(nèi)獲批的還有如下幾款。

       國(guó)內(nèi)已上市DPP-4抑制劑

來源：公開資料

       西格列汀

       由默沙東研發(fā)的西格列汀是全球第一款上市的DPP-4抑制劑，于2006年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于單藥或與****、噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合使用用于改善2型糖尿病。2009年9月，西格列汀在中國(guó)獲批上市。近4年來，西格列汀全球市場(chǎng)銷售額均超30億美元。

       2020年，正大天晴4類仿制藥磷酸西格列汀片獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，拿下西格列汀片國(guó)內(nèi)首仿。此外還有廣東東陽光、浙江醫(yī)藥、石藥歐意等十余家藥企仿制藥獲批生產(chǎn)。

       沙格列汀

       沙格列汀最早由BMS研發(fā)，于2009年獲FDA批準(zhǔn)上市（商品名：Onglyza，安立澤），后被阿斯利康收購(gòu)。2011 年 5 月獲批進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。2019年，江蘇奧賽康的沙格列汀片通過一致性評(píng)價(jià)，成為國(guó)內(nèi)首仿。

       維格列汀

       維格列汀由諾華研發(fā)，2007年9月，獲歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)上市（商品名：Galvus，佳維樂）。2011年8月，維格列汀獲NMPA批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)上市。2019年，江蘇豪森的首仿藥物維格列汀片獲批上市，成為首仿。

       阿格列汀

       阿格列汀由日本武田制藥生產(chǎn)，2013年，獲NMPA批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)上市（商品名：Nesina，尼欣那）。阿格列汀在體內(nèi)吸收迅速，生物利用度接近100%。2019年，阿格列汀國(guó)內(nèi)首仿花落亞寶藥業(yè)，此外還有10余家企業(yè)的仿制藥獲批生產(chǎn)。

       利格列汀

       利格列汀由勃林格殷格翰/禮來開發(fā)，于2011年獲FDA批準(zhǔn)上市，2013年獲NMPA批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)上市（商品名：歐唐寧），用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。

       2020年7月，廣東東陽光拿下利格列汀片的首仿，隨后揚(yáng)子江、石藥歐意、四川科倫、浙江華海的仿制藥產(chǎn)品先后獲批。原研利格列汀的化合物專利于2023年8月到期，晶型專利于2027年4月到期，在專利到期前，國(guó)內(nèi)仿制藥企業(yè)無法生產(chǎn)和銷售利格列汀仿制藥。

       目前，西格列汀、沙格列汀、維格列汀、阿格列汀和利格列汀均已進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄。

       另外值得一提的是，已上市的DPP-4抑制劑大多每天口服一次，而武田的琥珀酸曲格列汀是一款新型超長(zhǎng)效口服DPP-4抑制劑，只需每周口服一次。2015年，日本PMDA 批準(zhǔn)了曲格列汀用于2型糖尿病的治療。目前曲格列汀原研產(chǎn)品并未在國(guó)內(nèi)獲批，不過今年3月，科倫藥業(yè)率先在國(guó)內(nèi)取得了曲格列汀片仿制藥的生產(chǎn)批件。

       國(guó)內(nèi)在研創(chuàng)新DPP-4抑制劑

       目前，國(guó)內(nèi)有十余款創(chuàng)新DPP-4抑制劑（不含復(fù)方制劑）處在研發(fā)階段，其中涉及的企業(yè)有海思科、軒竹生物、苑東生物等。

       國(guó)內(nèi)在研DPP-4抑制劑

       來源：公開資料

       HSK7653

       海思科的HSK7653是一款超長(zhǎng)效（雙周制劑）DPP-4抑制劑，今年1月29日，其上市申請(qǐng)已獲NMPA受理，擬用于治療2型糖尿病。去年8月，HSK7653已完成兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，結(jié)果均達(dá)到預(yù)設(shè)終點(diǎn)。

       苯甲酸復(fù)格列汀

       信立泰的1類新藥苯甲酸復(fù)格列汀片的上市申請(qǐng)于今年2月10日獲NMPA受理，擬用于2型糖尿病的治療。復(fù)格列汀具有口服吸收迅速，半衰期長(zhǎng)，作用持久等特點(diǎn)。

       在兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的III期臨床研究中，研究人員分別驗(yàn)證了復(fù)格列汀片單藥治療和聯(lián)合****治療2型糖尿病患者24周后的HbA1c變化情況。結(jié)果顯示，無論是單藥治療還是聯(lián)合****治療2型糖尿病患者，在給藥24周后，復(fù)格列汀片對(duì)比安慰劑都能顯著降低HbA1c，具有明顯的降糖效果。

       盛格列汀

       盛世泰科的1類創(chuàng)新藥DPP-4抑制劑盛格列汀的上市申請(qǐng)于今年2月2日獲NMPA受理，用于治療2型糖尿病。盛格列汀曾被豁免II期臨床直接進(jìn)入III期試驗(yàn)。在盛格列汀片單藥III期試驗(yàn)、盛格列汀片聯(lián)合****III期試驗(yàn)中，共入組約1000例2型糖尿病受試者。

       III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：盛格列汀50mg劑量組（低劑量組）第24周末HbA1c降低值達(dá)到主要臨床終點(diǎn)，顯著優(yōu)于對(duì)照組。之后28周的盛格列汀100mg劑量組（高劑量組）顯示出很好的藥物安全性，不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組相似。

       結(jié)果顯示，盛格列汀在臨床上有“量”半功倍的治療效果，有望成為BIC降糖藥物。

       根據(jù)《中國(guó)2型糖尿病防治指南》，我國(guó)成人糖尿病患病率已升至11.2%，其中90%以上為2型糖尿病。DPP-4抑制劑因其作用機(jī)制與人體生理調(diào)節(jié)血糖的機(jī)理吻合，被專家稱為“最聰明的降糖藥”，其臨床應(yīng)用近年不斷增加，在國(guó)內(nèi)外指南中的地位也日益重要。

       隨著DPP-4抑制劑國(guó)內(nèi)仿制藥的增加、國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥的陸續(xù)上市，國(guó)內(nèi)DPP-4抑制劑市場(chǎng)規(guī)模有望繼續(xù)擴(kuò)大。目前DPP-4抑制劑的研發(fā)趨向于長(zhǎng)效制劑，隨著這類藥物獲批上市，憑借自身優(yōu)勢(shì)，必然會(huì)沖擊GLP-1抑制劑的市場(chǎng)，改善2型糖尿病治療格局。

       參考來源

       https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20230628192840186.html.

       董瑩, 李強(qiáng). 二肽基肽酶-4抑制劑影響胰島β細(xì)胞機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國(guó)糖尿病雜志, 2014(10):953-955.

       《海思科1類新藥來襲，600億市場(chǎng)風(fēng)云再起》，米內(nèi)網(wǎng)，2023-06-01.

       https://www.cgenetech.com.cn/news/61.html.