年銷(xiāo)售額躍過(guò)200億美金大關(guān)之后，“藥王”修美樂(lè )因為專(zhuān)利懸崖終于走下神壇。
但在創(chuàng )新藥世界，新王代替舊王的規律亙古不變。自身免疫疾病藥物市場(chǎng)，注定還會(huì )誕生新的“藥王”。
影響廣、病程長(cháng)的特點(diǎn)，決定了自身免疫疾病市場(chǎng)具有極高的商業(yè)價(jià)值；而缺乏有效的治療手段，則為后來(lái)者提供了突圍機會(huì )。
與此同時(shí)，自身免疫疾病藥物又往往具有廣譜的特點(diǎn)，能夠有效針對多個(gè)適應癥。這意味著(zhù)，一款行之有效的自免藥物，擁有的天花板高度，是大部分藥物無(wú)法比擬的。
簡(jiǎn)而言之，屬于修美樂(lè )的時(shí)代終結了，但屬于自免藥物稱(chēng)王的時(shí)代永不落幕。
如何在自身免疫研發(fā)叢林里找到自己的位置，如何成為下一個(gè)“修美樂(lè )”，將是所有自免新藥奮斗的目標。
“新王”，一直在趕來(lái)的路上。
藥王“儲備池”
作為全球僅次于腫瘤的用藥市場(chǎng)，自免（自身免疫性疾病）一直蘊藏著(zhù)巨大機遇。
放眼全球，修美樂(lè )一度是不可逾越的高山。2022年，修美樂(lè )年銷(xiāo)售212億美元，繼續展現藥王本色。
實(shí)際上，自免頂流不只有修美樂(lè )。全球藥物銷(xiāo)售額前100名中，自免藥物占比超過(guò)20%。
其中，不乏上市即成“重磅炸 彈”的品種。2017年獲批上市的度普利尤單抗，只用了4年時(shí)間，銷(xiāo)售額已接近80億美金；同年獲批的奧瑞珠單抗，銷(xiāo)售額也超過(guò)50億美金。
震撼的同時(shí)，人們不禁追問(wèn)，為什么自免藥物價(jià)值會(huì )如此突出？
商業(yè)化的本質(zhì)，是流量變現。潛在用戶(hù)體量、單個(gè)用戶(hù)價(jià)值，決定了產(chǎn)品的想象空間；付費意愿的強弱，則決定產(chǎn)品的實(shí)際表現。在這幾點(diǎn)上，自免藥物有著(zhù)無(wú)可匹敵的邏輯。
自身免疫疾病，由免疫系統發(fā)生“錯誤”導致。免疫系統的復雜性，注定了自身免疫疾病的多樣性。截至目前，已發(fā)現的自免疾病已超100多種。
加上誘導因素眾多，且個(gè)別誘因極為普遍，諸如飲食、環(huán)境因素等，部分自身免疫疾病較為常見(jiàn)。
比如，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎發(fā)病率介于0.5%—1%；作為對比，全球最高發(fā)的肺癌，患病率也僅有0.05%，相差數十倍。
“多樣性+普遍性”兩大因素疊加，全球自身免疫疾病發(fā)病率高達7.6%—9.4%之間，深受其害者規模破億。
雖危害程度不如腫瘤，但大部分自身免疫疾病會(huì )伴隨終身，極度影響生活質(zhì)量；且隨著(zhù)疾病進(jìn)展會(huì )愈加嚴重，有可能危及生命。
也就是說(shuō)，自身免疫疾病患者，同樣有著(zhù)強烈的治療需求，這為高效產(chǎn)品實(shí)現快速放量打下了基礎。
與此同時(shí)，自身免疫疾病特殊性，導致用藥周期通常是“終身”，直到該藥不能控制病情。超長(cháng)的用藥周期，進(jìn)一步放大了自免藥物市場(chǎng)的價(jià)值。
滲透率極低的情況下，市場(chǎng)規模就能突破千億。攻克一個(gè)大適應癥，足以讓大部分創(chuàng )新藥都不能望其項背；若能在多個(gè)大適應癥發(fā)揮作用，征途必然是星辰大海。
攻克多個(gè)適應癥，對于自免藥物來(lái)說(shuō)并非難事。因為自免藥物通常通常針對免疫系統，具有廣譜性質(zhì)。手握十幾個(gè)適應癥，正是修美樂(lè )“稱(chēng)王”的基礎。
自免領(lǐng)域，重磅炸 彈注定頻出。過(guò)去如此，未來(lái)亦是這樣。
藍海持續存在
反復纏斗數百年，現有自免藥物雖多，且不少已過(guò)專(zhuān)利期具有價(jià)格優(yōu)勢，但后來(lái)者仍能找到開(kāi)墾藍海的機會(huì )。
畢竟，大部分自免疾病尚未有效治療手段，攻克無(wú)人區是所有藥企的機遇；與此同時(shí)，當前存在有效治療手段的疾病，大多都治標不治本，存在的“復發(fā)”和“耐藥性”難題有待解決。
隨著(zhù)醫學(xué)界對自身免疫疾病了解的深入，高精準、新機制藥物的不斷推出，注定了這一領(lǐng)域會(huì )不斷上演“長(cháng)江后浪推前浪”的現象。
比如，JAK抑制劑的機制雖有別于“修美樂(lè )”，但殊途同歸，也擁有“療效突出”、“廣譜”等特點(diǎn)，被艾伯維視為修美樂(lè )繼任者之一。
當然，有望脫穎而出的不僅是JAK抑制劑所在的JAK-STAT信號通路，包括IL-1 系列、B細胞等方向均大有可為。
例如，近幾年圍繞B細胞做文章的路徑，就吸引了全球眾多藥企的關(guān)注。
作為人體免疫系統的重要成員，B細胞受體的“變異”對自身免疫疾病的發(fā)生、發(fā)展起著(zhù)推波助瀾的作用，明確的機制是其備受關(guān)注的原因。
與此同時(shí)，B細胞異常誘發(fā)的多種自免疾病，包括系統性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、干燥綜合征、多發(fā)性硬化癥等均為大適應癥，極大的想象空間吸引了冒險者們以身犯險。
當然了，創(chuàng )新藥研發(fā)向來(lái)不易，要想在自身免疫疾病領(lǐng)域出人頭地可不簡(jiǎn)單。
免疫平衡之道
地位取決于研發(fā)實(shí)力。
看似廣闊的自免藍海市場(chǎng)背后，是一場(chǎng)生死競速。想要在這場(chǎng)競賽中殺出重圍，創(chuàng )新藥企們只有一條路可以走——用實(shí)力說(shuō)話(huà)，做出更好的創(chuàng )新藥。
但這并不容易。免疫疾病機理比腫瘤復雜很多，不是簡(jiǎn)單阻斷或者殺傷那樣直接，而是要改善和維持體內的免疫平衡，從而兼顧療效和安全性，難點(diǎn)正在于此。
一方面，一款藥物如何在親和力、活性、半衰期等維度達到平衡，使得達到治療效果的同時(shí)，又不會(huì )產(chǎn)生過(guò)多的副作用是講究。其中某個(gè)因素稍有偏差，就可能差之毫厘失之千里了。
另一方面，面對復雜的免疫系統，如何做到精準平衡，更是所有藥企的挑戰。就拿JAK抑制劑來(lái)說(shuō)，因為大部分產(chǎn)品選擇性不高，對多個(gè)家族成員均有影響，在帶來(lái)治療效果的同時(shí)，也會(huì )造成諸多副作用。
更高的進(jìn)入門(mén)檻，勸退了不少藥企。縱然腫瘤賽道內卷，但進(jìn)軍自免領(lǐng)域的國內創(chuàng )新藥選手依然還是少數。
這注定是屬于實(shí)力選手的權力游戲。更重要的是，要想成為下一個(gè)“藥王”，只有研發(fā)實(shí)力是不夠的。
臨床能力定成敗
對于自免創(chuàng )新藥來(lái)說(shuō)，研發(fā)能力不容忽視，臨床能力同樣關(guān)鍵。
因為疾病的特殊性，不同的人群、適應癥以及藥物給藥劑量的設定，都會(huì )直接影響實(shí)驗的成敗。
最為典型的，就是研發(fā)難度“煉獄”級別的紅斑狼瘡。
由于紅斑狼瘡具有高度“變異性”，不同的患者會(huì )有各自不同的癥狀。在此前紅斑狼瘡新藥研發(fā)的過(guò)程中，臨床評價(jià)環(huán)節成了眾多候選藥物難以逾越的“藩籬”。
另外，因為紅斑狼瘡病情多不穩定、變化快，醫生在治療時(shí)尤為謹慎。出于安全性考慮，采用什么劑量、多久給一次藥，都是有待解決的難題。
諸多因素導致，紅斑狼瘡堪稱(chēng)創(chuàng )新藥研發(fā)黑洞。截至目前，上市的有效藥物寥寥無(wú)幾。
與創(chuàng )新研發(fā)一樣，臨床能力對于藥企來(lái)說(shuō)，是一個(gè)know how的問(wèn)題，任何一款創(chuàng )新產(chǎn)品的上市，都需要長(cháng)時(shí)間摸索，且不是所有人都能成功。
在這場(chǎng)生死競速中，研發(fā)實(shí)力和臨床能力，共同決定著(zhù)一款自免創(chuàng )新藥的成敗。要贏(yíng)下這場(chǎng)競賽，創(chuàng )新藥企必須做得更多、更好。
總 結
無(wú)疑，在人類(lèi)疾病譜變遷愈發(fā)影響創(chuàng )新藥向特定領(lǐng)域發(fā)展的趨勢下，伴隨自免病市場(chǎng)存量患者的持續擴容，將更有機會(huì )催生出下一個(gè)“藥王”。
同樣地，堅持自主原研，始終致力于滿(mǎn)足臨床需求的藥企，也會(huì )成為最有希望贏(yíng)在創(chuàng )新起跑線(xiàn)上的“艾伯維”。
而最終，我們相信這一切，都將為全球自免患者帶去免于慢性折磨的福音。
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