在集采常態(tài)化、醫保談判嚴格控費等政策的影響下，醫藥板塊中受政策影響小且兼具高壁壘、高增長(cháng)的賽道不多，核藥是其中之一。作為創(chuàng )新藥市場(chǎng)的弄潮兒，核藥發(fā)展格局如何？目前又有哪些卡脖子難題亟待解決？

       核藥，又稱(chēng)放射 性藥物、核素藥物，是指含有放射 性核素供醫學(xué)診斷和治療用的一類(lèi)特殊藥物。它是由放射 性同位素搭配專(zhuān)門(mén)定位特定器官及組織的分子試劑組成的具有放射 性的藥品。根據用途可分為診斷用核素藥物和治療用核素藥物。

       其中診斷用核素藥物是指用于獲得體內靶器官或病變組織的影像或功能參數，進(jìn)行疾病診斷的一類(lèi)體內放射 性藥物；治療用核素藥物是將具有細胞毒 性水平的放射 性核素選擇性地輸送到病變部位，利用放射 性同位素輻射的射線(xiàn)產(chǎn)生局部電離輻射生物效應，對病變細胞或組織產(chǎn)生殺傷作用。目前，主要用于甲狀腺疾病、腫瘤等的治療。

       核藥市場(chǎng)發(fā)展格局

       中國在創(chuàng )新核藥審批上與歐美有差距。目前，全球誕生了諾華、GE、RadioMedix、Cardinal health等多個(gè)核藥領(lǐng)先企業(yè)，FDA也批準了50多款核藥，其中在放射 性核素偶聯(lián)藥物（RDC）賽道上FDA走得更快。

       Xofigo

       2013年，拜耳研發(fā)的Xofigo（氯化鐳[223Ra]注射液）獲FDA批準上市，用于治療晚期骨轉移型去勢抵抗性前列腺癌。在III期A(yíng)LSYMPCA研究中，Xofigo聯(lián)合最 佳支持治療（BSoC）相比安慰劑聯(lián)合BSoC組可使總生存期（OS）延長(cháng)3.6個(gè)月（14.9 vs 11.3個(gè)月），并使死亡風(fēng)險降低30%。2017年Xofigo的全球銷(xiāo)售額達到4.08億歐元。

       Lutathera

       繼Xofigo之后，FDA在2018年1月批準Advanced Accelerator Applications公司的Lutathera（177Lu-oxodotreotide）用于治療生長(cháng)抑素受體陽(yáng)性的胃腸胰 腺神經(jīng)內分泌腫瘤。2018年10月，Advanced Accelerator Applications被諾華以39億美元收購。Lutathera上市當年，其營(yíng)收達到1.67億美元；2022年營(yíng)收為4.71億美元，被諾華視為下一個(gè)20億美元重磅藥物。

       Pluvicto

       諾華以此進(jìn)入放射治療藥物領(lǐng)域。2022年3月，諾華的Pluvicto獲FDA批準，用于治療去勢抵抗性轉移前列腺癌患者。Pluvicto目前正在向轉移性激素敏感性前列腺癌拓展。諾華曾宣布在印度新建一個(gè)生產(chǎn)車(chē)間，用于生產(chǎn)Pluvicto，預計到2024年產(chǎn)能達到25萬(wàn)支/年，意味著(zhù)年產(chǎn)值可達到60億美元以上。

       Lutathera、Pluvicto的上市，推動(dòng)了核藥市場(chǎng)從診斷性核藥加速走向治療性核藥。

       根據BCC Research數據，2020年全球核藥市場(chǎng)規模達到93億美元，預計2021-2026年市場(chǎng)年均復合增速為11.0%，2026年市場(chǎng)整體規模達到175億美元。

       國內核藥市場(chǎng)方面，據統計，2020年中國核藥行業(yè)規模達13.4億美元，2017-2020年復合增速9.9%，于2026年規模有望超過(guò)24億美元。但由于多年來(lái)中國核藥創(chuàng )新藥研發(fā)能力薄弱，國內核藥市場(chǎng)面臨著(zhù)諸多局限。

       相較于其他藥物，核藥賽道的顯著(zhù)特征就在于高壁壘。一方面，由于核藥存在放射 性且有半衰期的限制，會(huì )涉及到放射 性同位素獲取、放射 性藥品業(yè)務(wù)資質(zhì)、環(huán)保要求等諸多問(wèn)題，具有復雜的技術(shù)壁壘。另一方面，由于放射 性藥物的特殊性質(zhì)，生產(chǎn)企業(yè)需具備《放射 性藥品生產(chǎn)許可證》等，極具政策壁壘。

       據統計，在全國7000多家藥品生產(chǎn)企業(yè)中，僅有約20家生產(chǎn)放射 性藥物的企業(yè)。不過(guò)由于核藥賽道的高成長(cháng)性和企業(yè)利潤率較高，加之不受集采影響，核藥賽道由此成為藥企的必爭之地。

       政策支持，國內核藥研發(fā)按下加速鍵

       由于核藥的特殊性，其監管異常嚴格。在國內，一家企業(yè)若想開(kāi)發(fā)核藥，需要通過(guò)國家核安全局、公安部、衛健委、海關(guān)總署、國家國防科工局等多個(gè)監管部門(mén)的資質(zhì)認證。除此之外，還要面對物流配送難題。因此在很長(cháng)一段時(shí)間里，中國的核藥市場(chǎng)未能充分實(shí)現市場(chǎng)化，資源主要集中在中國同福和東誠藥業(yè)兩家公司。

       中國同福依托于中核集團母體，擁有放射 性藥品、核醫學(xué)裝備、放射源、核素制造、醫學(xué)診斷、輻照應用、進(jìn)出口貿易七大業(yè)務(wù)，上市產(chǎn)品有碘 [125I] 密封籽源、氯化鍶[89Sr]、碘 [131I] 口服液、氟[18F]脫氧葡糖注射液、锝[99mTc]Tc標記注射液、尿素[C-14]膠囊、尿素[C-13]膠囊等。它還是中國唯一一家具備輻照用鈷 [60Co]、醫用鈷[60Co]等生產(chǎn)能力的生產(chǎn)商。

       東誠藥業(yè)于2012年在深交所上市，已上市產(chǎn)品有锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液（公司獨家產(chǎn)品）、锝[99mTc]Tc標記顯像劑、氟[18F]脫氧葡糖注射液、碘 [131I] 口服溶液、碘 [125I] 密封籽源、碳 [14C]尿素膠囊。

       中國的核藥房（即集生產(chǎn)、管理、配送和服務(wù)的核藥中心）資源基本集中在以上兩家公司，形成了中國核藥賽道的雙寡頭局面。不過(guò)近年來(lái)隨著(zhù)海外核藥市場(chǎng)的不斷刺激以及國內政策的逐步完善，國內陸續有藥企加入布局創(chuàng )新型核藥。

       政策上，2021年5月，國家原子能機構聯(lián)合科技部等八部位聯(lián)合發(fā)布了《醫用同位素中長(cháng)期發(fā)展規劃(2021-2035年)》，這是中國首 個(gè)針對核技術(shù)在醫療衛生應用領(lǐng)域發(fā)布的綱領(lǐng)性文件，中國核藥市場(chǎng)逐漸引起市場(chǎng)關(guān)注并走上正軌；2022年6月，CDE發(fā)布《放射 性體內治療藥物臨床評價(jià)技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》，主要針對劑量探索、輻射劑量學(xué)、輻射防護等一般藥物研發(fā)的指導原則并無(wú)涉及的部分給出指導，征求行業(yè)意見(jiàn)。2023年3月，衛健委對大型醫用設備配置許可證目錄進(jìn)行調整，其中松綁PET類(lèi)設備配置限制，進(jìn)一步體現了監管層面對核藥產(chǎn)業(yè)的支持。

       在政策的持續推動(dòng)下，我國核藥研發(fā)按下了加速鍵，專(zhuān)注于創(chuàng )新核藥研發(fā)的企業(yè)開(kāi)始涌現。

       其中遠大醫藥作為國內RDC領(lǐng)域的領(lǐng)頭企業(yè)，其用于診斷前列腺癌的TLX591-CDx以及用于診斷透明細胞腎細胞癌的TLX250-CDx兩款全球創(chuàng )新RDC產(chǎn)品的國內IND申請已獲CDE批準。此外，用于治療多形性膠質(zhì)母細胞瘤的全球創(chuàng )新RDC TLX101的國內IND申請也已獲得CDE的受理。

       智核生物是一家處于臨床階段的生物醫藥研發(fā)公司，專(zhuān)注于單域抗體的放射 性核素診療藥物開(kāi)發(fā)，利用單域抗體兼備多肽和抗體的雙重優(yōu)勢，從全新的藥物機制和靶點(diǎn)中探索可成藥的RDC藥物。公司擁有放射 性核素蛋白偶聯(lián)平臺和單域抗體開(kāi)發(fā)平臺，產(chǎn)品覆蓋甲狀腺癌、乳腺癌等。公司從放射 性腫瘤免疫診斷產(chǎn)品入手，目前已逐步過(guò)渡到核素診療一體化藥物的發(fā)展方向。

       先通醫療是一家專(zhuān)注于新一代放射 性藥物研發(fā)、生產(chǎn)及臨床應用的創(chuàng )新型醫藥企業(yè)，現已在腫瘤、神經(jīng)退行性疾病和心血管領(lǐng)域布局了多款靶向治療和精準診斷放射 性藥物。其用于阿爾茨海默病（AD）早期診斷的Aβ-PET顯像劑“氟[18F]比他班注射液”上市申請已于2022年7月獲CDE受理，這是目前唯一提交NDA的Aβ-PET顯像劑。

       2022年9月，先通醫療的镥[177Lu]氧奧曲肽注射液III期臨床試驗首例受試者順利完成隨機入組，是國內首 個(gè)進(jìn)入臨床階段的肽受體放射 性核素療法（PRRT) 藥物。同年12月，[177Lu]Lu-XT033注射液臨床試驗申請獲得批準，擬用于治療前列腺特異性膜抗原(PSMA)陽(yáng)性的轉移性前列腺癌成人患者。目前已與全國超300家醫院建立了合作關(guān)系。

       除了以上企業(yè)外，國內還有輻聯(lián)醫藥、恒瑞醫藥、安迪科、核欣醫藥、諾宇醫藥、法伯新天等藥企布局。

       國內核藥研發(fā)的“卡脖子”難題

       目前國內大部分初創(chuàng )公司成立時(shí)間較短，還都處于平臺搭建、項目的臨床前開(kāi)發(fā)階段，僅有少部分產(chǎn)品進(jìn)入臨床研究階段。對于中國核藥研發(fā)而言，目前面臨的難題除了以上提到的技術(shù)壁壘和政策壁壘外，還有核素短缺的桎梏。

       放射 性核素是RDC藥物的主要原料，目前臨床上使用較多的診斷和治療用核素均通過(guò)核反應堆或加速器進(jìn)行制備。目前，中國除少量I-131和Lu-177外，長(cháng)期以來(lái)放射 性核素在國內嚴重依賴(lài)進(jìn)口，這很可能成為制約國內RDC研發(fā)生產(chǎn)的“卡脖子”難題。

       另外核藥發(fā)展的另一個(gè)致命缺點(diǎn)也在逐漸暴露，即核藥研發(fā)人才的稀缺。由于核藥屬于多學(xué)科交叉領(lǐng)域，涉及藥學(xué)、輻射劑量學(xué)、輻射生物學(xué)等多個(gè)專(zhuān)業(yè)，體系復雜，壁壘高，因此專(zhuān)業(yè)人才難招。現在，我國核藥人才不足的行業(yè)現實(shí)越發(fā)凸顯。

       總體來(lái)看，受核素原料、技術(shù)水平、配送限制即人才短缺等影響，中國核藥創(chuàng )新仍處于初級階段。

       據Frost & Sullivan統計，目前全球核藥市場(chǎng)中，中國市場(chǎng)占比僅為6%，北美市場(chǎng)達到40%。2017年，我國核藥人均支出為3.2元，而美國人均支出為56.5元。與發(fā)達國家相比，我國放射 性藥物使用率較低，市場(chǎng)還有超10倍空間。而因核藥研發(fā)壁壘高，國內專(zhuān)注于創(chuàng )新核藥開(kāi)發(fā)的企業(yè)較少，核藥市場(chǎng)在國內是名副其實(shí)的藍海賽道。

       隨著(zhù)核素供應支持、研發(fā)技術(shù)指導原則發(fā)布及監管政策驅動(dòng)，中國核藥創(chuàng )新正在加速。未來(lái)如何從根本上激活中國核藥生態(tài)鏈，是決策者、藥企、行業(yè)都應該認真思考的問(wèn)題。而對于那些具備源頭創(chuàng )新能力、開(kāi)發(fā)全球創(chuàng )新核藥的企業(yè)，市場(chǎng)必將給予豐厚的回報。

       參考來(lái)源

       各公司官網(wǎng)；

       光大證券，《核藥行業(yè)研究報告：高壁壘鑄就雙寡頭，點(diǎn)亮核藥星辰大海》；

       雪球專(zhuān)欄，《核藥賽道：龍頭同輻能否證明自己？》；

       瞪羚社，《政策利好頻出、產(chǎn)品迎密集收獲期，百億核藥賽道跑出一匹“獨 角獸”！》。