近日，Intercept Pharmaceuticals宣布其奧貝膽酸（Ocaliva，OCA）治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的上市申請收到FDA的完整回應函（CRL）。

       FDA在CRL中表示，他們已經(jīng)完成了對該新藥上市申請（NDA）的審查，并確定目前的數據不支持奧貝膽酸獲得批準。根據CRL的內容，任何重新提交有關(guān)OCA治療NASH的NDA，都至少需要成功完成REGENERATE研究的長(cháng)期結果階段。

       基于FDA的此次CRL，Intercept決定停止NASH領(lǐng)域所有投資，重新聚焦到罕見(jiàn)病和感染性肝病領(lǐng)域。

       PART.01

       屢戰屢敗的奧貝膽酸

       奧貝膽酸是一種法尼酯X受體（FXR）激動(dòng)劑，FXR通常在腸與肝 臟中表達，是膽酸、炎癥反應、纖維化與代謝通路的關(guān)鍵調節分子。由于FXR的活化可以降低肝細胞內的膽酸濃度，因此早在2016年5月，奧貝膽酸被FDA批準聯(lián)合熊脫氧膽酸（UDCA）用于UDCA單藥治療應答不佳的原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）成人患者，或單藥用于無(wú)法耐受的PBC成人患者。

       圖1. 奧貝膽酸知識圖譜，來(lái)源：藥渡數據

       在NASH適應癥領(lǐng)域，奧貝膽酸是全球第一個(gè)進(jìn)入III期臨床的NASH藥物。然而，其上市歷程卻一波三折。2020年6月，Intercept宣布收到FDA給出的奧貝膽酸治療NASH引起的肝 臟纖維化新藥申請的CRL，暫時(shí)拒絕了奧貝膽酸該適應癥的上市申請。CRL指出，奧貝膽酸基于替代組織病理學(xué)終點(diǎn)的潛在益處仍不確定，沒(méi)有充分證據能夠支持奧貝膽酸被批準用于NASH引起的肝 臟纖維化適應癥。FDA建議Intercept針對奧貝膽酸進(jìn)行長(cháng)期研究，以證明其安全性和有效性。

       奧貝膽酸的此次申請是基于III期REGENERATE研究的兩次期中分析數據。這是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究，共納入2480例患者，旨在評估奧貝膽酸治療伴有肝纖維化的非肝硬化NASH患者的安全性和有效性。

       去年7月，Intercept公布了REGENERATE研究的第二次期中分析數據。結果顯示，接受奧貝膽酸（25mg，每日1次）治療18個(gè)月時(shí)有22.4%的患者實(shí)現了纖維化程度至少改善1級且未出現NASH惡化，而安慰劑組達到該指標的患者只有9.6%（p<0.0001）；10mg奧貝膽酸組的數據與安慰劑組沒(méi)有統計學(xué)差異。

       不過(guò)，肝 臟組織學(xué)的改善只能支持奧貝膽酸申請加速批準。今年5月19日，FDA就奧貝膽酸召開(kāi)了胃腸藥物咨詢(xún)委員會(huì )。專(zhuān)家就奧貝膽酸治療NASH適應癥進(jìn)行了投票，結果為12人反對，2人支持，2人棄權。專(zhuān)家委員會(huì )認為，奧貝膽酸的臨床試驗使用了替代終點(diǎn)，而且?jiàn)W貝膽酸還有引起藥物性肝損傷的風(fēng)險。因此，此次FDA在CRL中提出需要完成長(cháng)期隨訪(fǎng)的成功臨床數據。

       Intercept的失敗再次驗證了NASH賽道的殘酷性，那么，NASH藥物研發(fā)為何如此艱難？

       PART.02

       復雜致病機理

       導致藥物研發(fā)困難

       作為全球流行的主要肝 臟疾病之一——非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應激性肝 臟損傷。NASH是NAFLD的一種嚴重形式，大約有15%-25%的NAFLD患者會(huì )發(fā)展為NASH。

       NASH被定義為5%以上的肝 臟脂肪變性，合并炎癥、肝細胞損傷，伴或不伴肝纖維化。由于NASH階段慢性炎癥和肝纖維化將造成患者肝 臟不可逆受損，被認為是進(jìn)展成肝硬化、肝衰竭或肝細胞癌等終末期肝病的關(guān)鍵階段。

       有別于其他疾病，NASH的致病機理相當復雜。它的發(fā)生與脂肪酸累積、胰島素抵抗、免疫信號異常等多個(gè)因素都有關(guān)系，而最重要的致病途徑尚無(wú)定論。目前，在NASH領(lǐng)域最廣泛接受的發(fā)病機制是二次打擊假說(shuō)。即酒精、肥胖、糖尿病等因素給肝 臟帶來(lái)了初次打擊，誘發(fā)肝 臟脂肪聚集，它增加了肝 臟對第二次打擊的敏感性。在此基礎上，多種細胞或炎癥因子導致脂肪酸過(guò)氧化，使肝細胞遭受第二次打擊，造成炎癥、壞死和纖維化。

       由于發(fā)病機制復雜，目前除印度曾批準一款NASH藥物外，無(wú)論是FDA、EMA還是NMPA，都不曾批準過(guò)一款針對NASH適應癥的藥物上市。

       此前，由于研發(fā)的NASH新藥存在無(wú)效或副作用大等問(wèn)題，導致吉利德、諾華、輝瑞、Genfit等紛紛落敗。例如Genfit公司研發(fā)的雙PPAR α/δ激動(dòng)劑——elafibranor，由于在治療NASH和纖維化的III期RESOLVE-IT臨床試驗中，沒(méi)有達到NASH消除且纖維化沒(méi)有惡化的預定主要替代療效終點(diǎn)，最終被迫終止該項目的研發(fā)。吉利德的ASK1抑制劑selonsertib也在兩項臨床試驗失敗后宣布終止。

       盡管NASH藥物研發(fā)困難重重，但藥企們并未就此放棄。如今，這一領(lǐng)域已初現曙光。

       PART.03

       后起之秀——Resmetirom

       2022年12月，Madrigal宣布從羅氏引進(jìn)的甲狀腺激素受體β亞型（THR-β）激動(dòng)劑Resmetirom用于治療NASH的III期MAESTRO研究達到了雙重主要終點(diǎn)。

       圖2. Resmetirom知識圖譜，來(lái)源：藥渡數據

       THR-β在人體肝 臟中高表達，其能夠調節脂代謝，降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯和致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白，還可以通過(guò)促進(jìn)脂肪酸的分解和刺激線(xiàn)粒體的生物發(fā)生來(lái)減少脂肪毒 性并改善肝功能，進(jìn)而減少肝 臟脂肪。因此，THR-β激動(dòng)劑具有通過(guò)調控多種肝 臟代謝通路來(lái)治療NASH的潛力。

       在III期MAESTRO研究中，共納入966例NASH患者，按1:1:1隨機分為三組，分別接受Resmetirom 80mg、100mg或安慰劑治療。結果顯示：

       •   在NASH緩解且纖維化不惡化的主要終點(diǎn)上，高劑量組、低劑量組和安慰劑組的發(fā)生率分別為30%、26%、10%；

       •   在纖維化改善≥1級且NASH不惡化的主要終點(diǎn)上，三個(gè)組的發(fā)生率分別為26%、24%、14%；

       •   在次要終點(diǎn)LDL-C降幅上，三個(gè)組分別為-16%、-12%、1%。

       結果意味著(zhù)Resmetirom不僅能夠緩解NASH，還帶來(lái)了心血管指標的改善。

       在安全性方面，Resmetirom的表現也是非常不錯，最常見(jiàn)的不良反應是治療初期出現的輕中度腹瀉和惡心。綜合來(lái)看，Resmetirom已大大超出預期。因此，在Madrigal公布這一臨床數據的當天，公司股價(jià)暴漲234.68%。受這一事件的催化，國內“NASH概念股”公司股價(jià)也大幅上漲。那么，國內有哪些公司在布局NASH藥物研發(fā)的管線(xiàn)？

       PART.04

       國內NASH藥物研發(fā)進(jìn)展

       表1. 國內部分在研NASH藥物，來(lái)源：根據公開(kāi)資料整理

       歌禮制藥

       在國內，歌禮制藥在抗病毒和抗肝病藥物研發(fā)領(lǐng)域建樹(shù)頗深。圍繞NASH領(lǐng)域，歌禮制藥進(jìn)行了多項前瞻性布局。其中ASC41是由歌禮自主研發(fā)的一款靶向肝 臟的前藥，其活性代謝產(chǎn)物為T(mén)HR-β激動(dòng)劑。與Resmetirom相比，ASC41與THR-β受體結合親和力以及處理能力更強。

       ASC40是歌禮/Sagimet Biosciences合作研發(fā)的一款靶向脂肪酸合成酶（FASN）的抑制劑。FASN是新脂質(zhì)合成途徑中的一種關(guān)鍵酶，能催化合成棕櫚酸，以使其他脂肪酸和復合脂質(zhì)得到進(jìn)一步分解。該通路導致NASH患者肝 臟中產(chǎn)生多余的脂肪，并激活纖維化和炎癥機制。

       在A(yíng)SC40治療NASH的IIb期臨床試驗中，結果顯示，NASH各項關(guān)鍵標志物有統計學(xué)意義上的顯著(zhù)減少，包括肝 臟脂肪含量、炎癥和纖維化標志物，進(jìn)一步驗證了早期研究中觀(guān)察到的結果。

       拓臻生物

       拓臻生物開(kāi)發(fā)的THR-β靶點(diǎn)管線(xiàn)TERN-501，于今年3月在美國啟動(dòng)了單藥以及與其旗下內源性膽汁酸調節因子（FXR）激動(dòng)劑TERN-101聯(lián)合用藥的II期臨床研究。在NASH的新藥研發(fā)上，拓臻生物還布局了VAP-1抑制劑TERN-201等。

       眾生藥業(yè)

       眾生藥業(yè)的ZSP-1601是一款泛磷酸二酯酶（PDE）抑制劑，具有全新的作用機制。臨床前研究結果表明，ZSP-1601在多個(gè)肝纖維化動(dòng)物模型上展現了顯著(zhù)抗炎和抗肝纖維化的作用。另外，眾生藥業(yè)的NASH新藥ZSP-0678也已進(jìn)入了I期臨床階段，該藥物為過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）α/δ雙重激動(dòng)劑。

       此外，國內還有雅創(chuàng )醫藥的HPG-1860、圣和藥業(yè)的SH-2442、豪森藥業(yè)的HS-10356等均進(jìn)入臨床試驗階段。

       PART.05

       市場(chǎng)潛力巨大 臨床需求未滿(mǎn)足

       何時(shí)迎來(lái)爆發(fā)？

       根據流行病學(xué)調查數據預估，全球NASH患者約為1.9億~5.8億人，龐大的患者群體也意味著(zhù)巨大的NASH藥物市場(chǎng)。據Evaluate Pharma和弗若斯特沙利文預測，2025年全球NASH藥物市場(chǎng)規模可達350億~400億美元。

       然而，面對將近400億美元的藍海市場(chǎng)，無(wú)論是FDA、EMA還是NMPA，都不曾批準過(guò)一款針對NASH適應癥的藥物上市，這意味著(zhù)NASH有大量的臨床治療需求尚未被滿(mǎn)足。因此，盡管NASH藥物研發(fā)充滿(mǎn)著(zhù)巨大的不確定性，仍然有越來(lái)越多的藥企躬身加入其中。未來(lái)如果Resmentirom能率先打破僵局，將刺激NASH領(lǐng)域的大爆發(fā)。同時(shí)，希望國內創(chuàng )新藥企能夠快速跟上，在NASH領(lǐng)域實(shí)現彎道超車(chē)。

       參考資料：

       1. Intercept receives complete response letter from FDA for obeticholic acid as a treatment for pre-cirrhotic fibrosis due to NASH.

       2. Zou, Huimin et al. (2022) Epidemiology and disease burden of non-alcoholic steatohepatitis in greater China: a systematic review. Hepatology international 16,1: 27-37. DOI:10.1007/s12072-021-10286-4.

       3. 《醫藥行業(yè)：NASH藥物，百億市場(chǎng)下一城》，2023-01-06，西南證券.

       4. Akero hits endpoints in midphase NASH trial, linking candidate to improvements in fibrosis. Retrieved September 13, 2022 from https://www.fiercebiotech.com/biotech/akero-hits-endpoints-midphase-nash-trial-linking-candidate-improvements-fibrosis.

       專(zhuān)欄作者

       小時(shí)光

       生化與分子生物學(xué)背景，曾從事食管鱗癌的分子分型工作，熟悉各實(shí)體瘤的發(fā)病機制和用藥方案。現以發(fā)現和傳播知識為謀生手段，學(xué)無(wú)止境，希望自己永遠保持謙虛的心態(tài)和可塑性，和各位同道一起迎接醫藥領(lǐng)域的黃金時(shí)代。