近日，艾伯維、強生、阿斯利康、禮來(lái)、諾和諾德榮登美國制藥經(jīng)理人雜志公布的2023全球制藥企業(yè)TOP榜。

       全球經(jīng)濟下行、新藥板塊融資遇冷對創(chuàng )新藥賽道的擠兌，導致國內創(chuàng )新藥產(chǎn)業(yè)鏈進(jìn)入泡沫出清階段，眾多Biotech公司在破產(chǎn)邊緣苦苦掙扎。

       相比之下，這些MNC經(jīng)歷過(guò)多輪經(jīng)濟周期，在面對危機時(shí)布局的方向具有更強的前瞻性。本文筆者將對在醫藥寒冬中，MNC布局領(lǐng)域進(jìn)行分析。

       01

       艾伯維

       2022年，艾伯維處方銷(xiāo)售額561億美元，僅次于輝瑞。

       自免領(lǐng)域是艾伯維第一大領(lǐng)域，銷(xiāo)售額前三的藥物有兩款是自免藥物（Humira和Skyrizi），腫瘤是其第二大版塊；另外，在醫美、神經(jīng)科學(xué)、眼科等領(lǐng)域都有布局。

       2023年，艾伯維管線(xiàn)中約有50款新分子實(shí)體藥物，240余項臨床試驗正在進(jìn)行中。

       值得一提的是，Humira（修美樂(lè )）2022年全球銷(xiāo)售額212.37億美，接近艾伯維全年營(yíng)收的四成。FDA已經(jīng)批準多款Humira的生物類(lèi)似藥上市，Amgevita半年獨占期即將結束接下來(lái)就是價(jià)格戰。

       為了保持自己免疫領(lǐng)域的領(lǐng)先地位，Skyrizi和Rinvoq繼續拓展適應癥來(lái)應對，加上其豐富的在研創(chuàng )新管線(xiàn)，將充分消化在美國失去Humira市場(chǎng)獨占權的負面影響，其業(yè)績(jì)有望在2025年恢復增長(cháng)。

       •   Rinvoq（Upadacitinib）

       Rinvoq是一款選擇性JAK1抑制劑，屬于第二代選擇性JAK抑制劑。目前已經(jīng)獲批了特應性皮炎、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、銀屑病關(guān)節炎等多項適應癥，克羅恩病的適應癥即將在美國獲批上市，而該適應癥已經(jīng)在今年四月份在歐洲獲批，Rinvoq 2022實(shí)現銷(xiāo)售額25.22億美元。

       白癜風(fēng)適應癥的2期臨床數據已經(jīng)讀出，而FDA批準的治療白癜風(fēng)治療藥物較少僅2022年獲批的Opzelura（涂抹型JAK抑制劑）。

       目前處于臨床階段的JAK藥物有：Ifidancitinib、Ritlecitinib、Brepocitinib、Cerdulatinib，其中進(jìn)展最快的是輝瑞的Ritlecitinib，目前在臨床3期。

       •?   Skyrizi（Risankizumab）

       Skyrizi是一款I(lǐng)L-23抑制劑，已經(jīng)獲批了銀屑病、銀屑病關(guān)節炎和克羅恩病3項適應癥。今年3月份艾伯維公布了Skyrizi治療中重度活動(dòng)性結腸炎成人患者的3期誘導研究的積極頂線(xiàn)結果，在12周達到了主要終點(diǎn)和所有次要終點(diǎn)。該適應癥已經(jīng)提交上市。

       Skyrizi 2022年銷(xiāo)售額為51.65億美元，艾伯維預測，Skyrizi和Rinvoq兩款產(chǎn)品的銷(xiāo)售額將超過(guò)修樂(lè )美210億美元的峰值收入。

       •?   Epcoritamab

       Epcoritamab是一種雙特異性單抗（CD3/CD20），由艾伯維與Genmab聯(lián)合開(kāi)發(fā)。

       5月份，Epcoritamab被FDA加速批準用于治療復發(fā)或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL），EPCORE NHL-1研究結果顯示ORR為61%，其中38%的患者得到完全緩解。目前FDA批準的CD20雙抗僅羅氏的Lunsumnio。

       Venclexta 3線(xiàn)及以上治療多發(fā)性骨髓瘤提交上市申請；Navitoclax 1線(xiàn)治療骨髓纖維化癥提交上市申請。而ABBV-951（24小時(shí)持續皮下注射劑）治療晚期帕金森獲批被推遲。另外，艾伯維還布局了多款早期腫瘤管線(xiàn)尋求突破。

       02

       強生

       2022年，強生處方藥銷(xiāo)售額501億美元，研發(fā)費用創(chuàng )新高，達141億美元，僅次于羅氏148億美元。

       根據其披露的管線(xiàn)資料顯示，目前正在進(jìn)行的研究有102項，10項處于上市申報階段，45項研究進(jìn)入3期臨床階段，24項處于2期臨床，另外還有23項1期臨床研究，涉及的適應癥包括腫瘤、心血管和代謝、免疫學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、肺動(dòng)脈高壓等領(lǐng)域。

       近年來(lái)，強生利用Talquetamab和Carvykti繼續強化血液瘤布局，Aprocitentan和Rybrevant力求在高血壓和肺癌等治療領(lǐng)域尋求突破。

       •?   Aprocitentan

       Aprocitentan是強生和Idorsia合作研發(fā)用于治療難治性高血壓的藥物。難治性高血壓是指在服用了至少三種不同藥理學(xué)類(lèi)別的抗高血壓藥物（包括利尿劑）仍無(wú)法有效控制血壓。

       Aprocitentan是一種新型口服雙重內皮素受體拮抗劑，是首 款將ETRa/b（內皮素受體A和B）抑制劑運用于高血壓的藥物，有望成為30年來(lái)首 個(gè)高血壓創(chuàng )新藥物。早期試驗顯示Aprocitentan具有更高的安全性和耐受性，3期臨床研究結果顯示Aprocitentan的降壓效果顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑，可以顯著(zhù)降低患者血壓，降壓效果可維持一年。

       去年12月份強生已經(jīng)向FDA提交上市申請。在美國大約有2000萬(wàn)耐藥性高血壓患者；在我國《中國高血壓臨床實(shí)踐指南》更新版本發(fā)布后，我國的高血壓患者數量將由2.45億增長(cháng)至近5億，難治性高血壓將占到10~20%。

       •?   Talquetamab

       Talquetamab是一種首 創(chuàng )（FIC）、即用型（off-the-shelf）T細胞重定向雙特異性抗體，用于治療復發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）。Talquetamab同時(shí)靶向GPRC5D（多發(fā)性骨髓瘤上的新穎靶標）和CD3（抗癌T細胞上的表面受體）。Talquetamab通過(guò)招募和激活CD3陽(yáng)性T細胞，誘導T細胞介導的GPRC5D陽(yáng)性多發(fā)性骨髓瘤細胞的殺傷，抑制腫瘤的形成和生長(cháng)。

       根據MonumenTAL-1臨床數據顯示Talquetamab14.9m隨訪(fǎng)ORR為74%，優(yōu)于已上市的Teclistamab。基于MonumenTAL-1的臨床數據，強生已經(jīng)向FDA提交了上市申請，預計今年將會(huì )在美國和歐洲獲批。同靶點(diǎn)的在研藥物目前只有羅氏的forimtamig，目前處于臨床1期。

       •?   Carvykti

       Carvykti原本計劃于今年在EHA大會(huì )上公布的CARTITUDE-4數據提前泄露，CARTITUDE-4研究旨在評估在接受過(guò)1-3線(xiàn)治療的R/R MM患者中CARVYKTI與標準療法（PVd或DPd）相比的療效與安全性，數據顯示Carvykti較標準療法可降低74%的復發(fā)風(fēng)險（HR=0.26），此前市場(chǎng)樂(lè )觀(guān)的預期是60~70%，這效果顯著(zhù)超出預期，BMS的Abecma HR為0.49，Carvykti有望成為MM治療領(lǐng)域BIC產(chǎn)品。

       強生曾預計CARVYKTI產(chǎn)品銷(xiāo)售峰值有望達到50億美元。

       除此之外，Darzalex治療不可接受骨髓移植的MM臨床3期SYMPATICO研究數據讀出。

       •?   Rybrevant（Amivantamab）

       今年3月底，強生公布了Rybrevant CHRYSALIS研究的新長(cháng)期數據，并在2023年歐洲肺癌大會(huì )(ELCC)的口頭報告中進(jìn)行了介紹中位OS為23個(gè)月，兩年OS率為47%。

       •?   ?Nipocalimab（FcRn IgG1抗體）

       Nipocalimab AnaptysBio開(kāi)發(fā)后被強生收購，該藥物有9項適應癥在臨床中后期階段，其中慢性脫髓鞘性神經(jīng)炎（CIDP）、重癥肌無(wú)力（MG），以及抗體型自身免疫性溶血性貧血（wAIHA）在臨床3期。

       03

       阿斯利康

       2022年，阿斯利康處方藥銷(xiāo)售額為430億美元，根據其披露的在研管線(xiàn)顯示，有178項研究正在進(jìn)行，涉及腫瘤學(xué)、心血管與代謝、呼吸與免疫學(xué)、罕見(jiàn)病、疫苗和免疫療法。

       其中，30余項研究處于臨床3期，有14款新分子實(shí)體處于臨床研究后期，有2款新分子實(shí)體處于審查階段。

       2022年，其研發(fā)費用為95億美元，與強生相比阿斯利康的研發(fā)更像是廣撒網(wǎng)多撈魚(yú)。

       •?   ?Beyfortus（Nirsevimab）

       Nirsevimab是由阿斯利康和賽諾菲共同開(kāi)發(fā)的一種單劑量長(cháng)效抗體，基于MEDLOFY/MEDLEY研究，今年1月份獲得FDA批準旨在為新生兒和嬰兒（這是RSV的易感人群）提供直接的RSV保護，保護率為80%。

       產(chǎn)品銷(xiāo)售由賽諾菲負責，定價(jià)預計在600美元，不具備價(jià)格優(yōu)勢，但是目前上市兩款疫苗分別是GSK的Arexvy和輝瑞的ABRYSVO主要針對60歲以上的人群。Nirsevimab也已經(jīng)在中國提交了上市申請。

       •?   ?Lynparza（Olaparib）

       Lynparza是一種聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑(PARP抑制劑)，于2014年12月首次獲FDA批準，目前已經(jīng)獲批用于治療乳腺癌和卵巢癌等多項癌癥。

       今年3月份，FDA批準Lynparza用于高危早期乳腺癌的輔助治療；5月31日FDA批準Lynparza聯(lián)合阿比特龍和潑尼松（或潑尼松龍）治療BRCA突變轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)的成年患者。同樣是5月份Beyfortus 1線(xiàn)治療子宮內膜癌臨床3期DUO-E研究數據讀出。

       •?   Tagrisso(Osimertinib)

       Tagrisso是第三代EGFR-TKI，用于二線(xiàn)治療非小細胞肺癌，今年5月份根據阿斯利康公布的FLAURA2 III期試驗結果顯示，Tagrisso加化療顯著(zhù)改善了EGFR突變的晚期肺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期，基于該項研究Tagrisso一線(xiàn)治療非小細胞肺癌的適應癥提交了上市申請。今年不可切除的非小細胞肺癌適應癥也提交了上市申請。

       Tagrisso在用于早期EGFR突變肺癌患者輔助治療的ADAURA III期試驗中顯示出強大的總體生存獲益，其具體的細節數據將在A(yíng)SCO會(huì )議上展示。公司業(yè)績(jì)會(huì )上表示2030年拿下肺癌一半市場(chǎng)。

       •?   Enhertu

       Enhertu是阿斯利康和第一三共聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一款靶向HER2的抗體藥物偶聯(lián)物，通過(guò)一種4肽鏈接子將曲妥珠單抗與Dxd連接在一起，靶向送至癌細胞內。

       Enhertu將乳腺癌的治療帶到了一個(gè)很高的門(mén)檻，此外Enhertu還獲批胃癌、非小細胞肺癌。最近其2線(xiàn)治療HER2-Low乳腺癌臨床3期DB06研究數據讀出，今年2月份，Enhertu首次在中國獲批上市。

       2022年Enhertu銷(xiāo)售額達到了12.34億美元同比增長(cháng)189%，成為銷(xiāo)售額最快突破10億美元的ADC藥物。

       •?   ?Imfinzi（Durvalumab，PD-L1）

       Imfinzi治療不可切除非小細胞肺癌3期臨床研究PACIFIC-2數據讀出，該適應癥已經(jīng)向FDA提交上市申請，AEGEAN III期試驗顯示Imfinzi顯著(zhù)提高了可切除非小細胞肺癌患者無(wú)事件生存期；基于NILE、NIAGARA兩項臨床3期研究數據Imfinz膀胱癌的適應癥也提交了上市申請。肝癌等多項3期臨床研究數據讀出。

       另外，阿斯利康的TROP2 ADC Dato-DXd在肺癌、Capivasertib在乳腺癌治療中均展現了顯著(zhù)的效果。

       04

       禮來(lái)

       近來(lái)，禮來(lái)市值超4000億美元登頂全球最貴藥企被廣泛報道，其主要原因是禮來(lái)業(yè)績(jì)確定性較強，糖尿病、減重、阿爾茲海默癥3大領(lǐng)域齊開(kāi)花。

       與其他美國MNC不同，禮來(lái)的研發(fā)特點(diǎn)更像是“集中力量干大事”，2022年禮來(lái)研發(fā)費用為71.91億美元，目前有30余項研究處于3期臨床，主要涉及糖尿病、腫瘤、免疫、神精系統四大領(lǐng)域。

       未來(lái)，禮來(lái)的四大重磅品種獲批預計將會(huì )帶動(dòng)企業(yè)在2024年進(jìn)入業(yè)績(jì)快速成長(cháng)期，分別是Tirzepatide減重適應癥；Donanemab治療阿爾茲海默癥，Mirikizumab治療潰瘍性結腸炎；Lebrikizumab用于治療特應性皮炎。

       •?   ?Tirzepatide

       替爾泊肽是一種每周注射一次的葡萄糖依賴(lài)性GIP和GLP-1受體雙重激動(dòng)劑，目前雖然只獲批用于治療2型糖尿病，但是上市不到一年已經(jīng)斬獲了5.7億美元銷(xiāo)售額。

       根據先前公布的SURMOUNT-1研究數據，Tirzepatide治療組的患者在72周時(shí)平均減重最高達22.5%，優(yōu)于司美格魯肽。今年4月份，禮來(lái)登記了SURMOUNT-5研究，在減重適應癥與司美格魯肽進(jìn)行頭對頭研究。肥胖或超重的2型糖尿病成人患者的SURMOUNT-2研究數據在今年4月27日公布，高劑量減重15.7%，低劑量減重13.4%。今年4月份減重的適應癥在美國已經(jīng)提交申請，有望于今年獲批。

       Tirzepatide放量速度顯著(zhù)高于同類(lèi)的度拉糖肽和司美格魯肽，市場(chǎng)預測Tirzepatide峰值銷(xiāo)售額有望達520億美元。

       •?   Donanemab

       Donanemab是一款靶向N3pG修飾的Aβ蛋白的抗體藥物，旨在靶向并破壞阿爾茨海默癥患者大腦中形成的淀粉樣蛋白斑塊。這與Biogen的ADUHELM和衛材的LEQEMBI屬于同一療法。

       今年1月份，FDA拒絕批準了禮來(lái)加速批準上市的申請，原因是12個(gè)月藥物暴露量數據的患者數量有限，要求至少提供100例。5月3日禮來(lái)宣布Donanemab的3期臨床研究TRAILBLAZER-ALZ 2達到所有主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

       iADRS評分變化相較于安慰劑18個(gè)月內患者的認知和功能下降進(jìn)程減緩35%。次要終點(diǎn)CDR-SB評分上，Donanemab可以減緩病程36%，高于LEQEMBI的27%。另外禮來(lái)的另外一款治療阿爾茲海默癥的藥物Remternetug也已經(jīng)啟動(dòng)了3期臨床。

       •?   ?Mirikizumab

       Mirikizumab是一種人源化IgG4單克隆抗體，可與IL-23的p19亞基結合，阻斷IL-23介導的炎癥反應。目前，用于治療免疫性疾病，如銀屑病、潰瘍性結腸炎和克羅恩病。

       今年4月，因為生產(chǎn)制造有關(guān)問(wèn)題，FDA拒絕批準Mirikizumab治療潰瘍性結腸炎，但是藥物臨床數據、安全性以及標簽沒(méi)有問(wèn)題。克羅恩病CD臨床3期數據已經(jīng)讀出，有望成為治療克羅恩病的第三種藥物。

       •?   Lebrikizumab

       Lebrikizumab是一種在研的高親和力強效IL-13抑制劑，正在進(jìn)行12歲及以上患有中度至重度AD的成人和青少年患者的研究，也是一種新型的單克隆抗體，與IL-13具有高親和力，特異性阻斷IL-13Rα1/IL-4Rα異二聚體復合物的形成和信號傳導。IL-13是特應性皮炎的中心致病介質(zhì)。

       基于A(yíng)Dvocate 1和ADvocate 2研究以及ADhere研究的16周誘導期數據的事后分析顯示，服用Lebrikizumab的特應性皮炎患者中，58%-73%的面部或者手部皮膚得到改善或者清除，與賽諾菲的dupilumab相比，Lebrikizumab只靶向IL-13，靶點(diǎn)更加精確，理論上lebrikizumab的副作用應該較小，但是目前缺少頭對頭的數據。根據最新公布的數據顯示，lebrikizumab最常報告的AE是結膜炎、感冒和頭痛，這些不良反應不會(huì )導致治療中斷。

       Dupixent 2022年銷(xiāo)售額為83億歐元，同比增長(cháng)43.8%，預計今年將突破百億歐元。

       另外禮來(lái)的Retatrutide預計今年啟動(dòng)減重的3期臨床，Orforglipron成為首 個(gè)啟動(dòng)臨床3期減重、糖尿病研究的GLP-1R小分子，預計3期臨床將在2025年初步完成。

       05

       諾和諾德

       2022年，諾和諾德處方藥營(yíng)收為253億美元，大部分為GLP-1產(chǎn)品收入。

       目前，根據一季報顯示諾和諾德有17項研究處于臨床3期，涉及糖尿病、肥胖、罕見(jiàn)病領(lǐng)域；同樣為全球糖尿病和肥胖領(lǐng)域領(lǐng)導者的諾和諾德，比禮來(lái)更加專(zhuān)注，其管線(xiàn)的布局聚焦于自家的重磅產(chǎn)品Semaglutide，最大的看點(diǎn)為是否會(huì )對肥胖（非糖尿病）患者帶來(lái)心血管獲益。

       心腦血管是公司在代謝和罕見(jiàn)病之外新的研發(fā)重點(diǎn)。

       •?   ?Semaglutide

       Semaglutide是一種GLP-1類(lèi)似物促胰島素分泌并抑制胰高血糖素分泌，用于治療2型糖尿病，2022年司美格魯肽降糖針（Ozempic）、司美格魯肽片（Rybelsus）、司美格魯肽減肥針（Wegovy）的銷(xiāo)售額分別為597.50億丹麥克朗（84.39億美元）、112.99億丹麥克朗（15.69億美元）和61.88億丹麥克朗（8.74億美元）。其未來(lái)主要的競爭對手將會(huì )是禮來(lái)的Tirzepatide。

       目前Semaglutide正在開(kāi)發(fā)口服減重的劑型。5月22日諾和諾德公布了口服Semaglutide（50mg）OASIS 1減重研究數據，參與者平均基線(xiàn)體重為105.4kg，在68周后平均減重17.4%，而安慰劑組減重為1.8%，達到了主要終點(diǎn)。

       CagriSema是卡瑞林肽和Semaglutide的復方，前期的研究顯示有更好減重效果和安全性，目前已啟動(dòng)臨床3期預計今年將有階段性數據讀出。Semaglutide治療NASH、AD的兩項研究也已經(jīng)進(jìn)入三期臨床。

       另外諾和諾德在超長(cháng)效胰島素Icodec的基礎上開(kāi)發(fā)了胰島素復方周制劑Icosema（Icodec胰島素+司美格魯肽），目前也已經(jīng)進(jìn)入3期臨床，預計將在2024年完成。

       口服療法Amycretin能夠同時(shí)激活GLP-1受體和長(cháng)效胰淀素受體，給藥方式更為便捷，目前正在進(jìn)行1期臨床。PYY1875為NPYRs激動(dòng)劑，目前正在美國進(jìn)行肥胖適應癥的II期臨床。

       罕見(jiàn)病領(lǐng)域Somapacitan（商品名Sogroya）能夠將給藥頻率從每日注射變?yōu)槊恐茏⑸洌A計今年上半年能夠在美國、歐盟、日本獲批上市。

       全球首 創(chuàng )新藥Concizumab單抗已獲得FDA突破性療法認定，目前也已在美國、歐盟和日本提交上市申請。

       與阿斯利康合作的IL6抑制劑Ziltivekimab治療ASCVD的研究也進(jìn)入三期臨床。

       小     結

       可以看到，上述MNC一家一個(gè)或者多個(gè)重磅產(chǎn)品，成為支撐其發(fā)展的重要條件。重磅產(chǎn)品的持續開(kāi)發(fā)及在重磅產(chǎn)品專(zhuān)利到期之后，仍有產(chǎn)品接棒填補空白，是MNC常勝不敗的秘訣。

       在治療領(lǐng)域上，抗腫瘤、自免疾病仍是必爭之地，禮來(lái)和諾和諾德正是憑借降糖和減重差異化風(fēng)景獨好，禮來(lái)市值更是一度突破4000億美元，超越強生成為市值最高藥企。

       參考資料：

       1.德邦證券、各公司官網(wǎng)以及FDA官網(wǎng).

       2.Positive Phase 3 study with aprocitentan demonstrates significant antihypertensive efficacy in patients with resistant hypertension.

       3.New RYBREVANT?(amivantamab-vmjw)Data Showed Long-Term Clinical Response and Safety in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion Mutations Who Have Failed Prior Platinum-Based Chemotherapy.

       4.FDA rejects Eli Lilly's ulcerative colitis prospect mirikizumab,citing manufacturing shortfalls.

       5.Press Release:FDA accepts nirsevimab application as first protective option against RSV disease for all infants.

       6.Imfinzi significantly improved event-free survival in AEGEAN Phase III trial for patients with resectable non-small cell lung cancer.