既能降糖又能減肥，另外還有諸多潛在大適應癥的探索空間，GLP-1可能是當今新藥開(kāi)發(fā)的最熱領(lǐng)域之一。

       禮來(lái)、諾和諾德、輝瑞、安進(jìn)等海外大藥企，以及恒瑞醫藥、信達生物、華東醫藥、豪森藥業(yè)等國內眾多選手，都在這一領(lǐng)域積極布局。

       但盛世之下，暗流涌動(dòng)。

       最近EMA的一封安全信號警告信，提示了GLP-1類(lèi)可能存在的安全隱憂(yōu)：該類(lèi)藥物或與甲狀腺癌的發(fā)生有關(guān)。

       GLP-1類(lèi)藥物與甲狀腺癌之間的瓜葛由來(lái)已經(jīng)。

       司美格魯肽在臨床前期試驗中，就出現了導致嚙齒動(dòng)物甲狀腺C細胞腫瘤發(fā)病率增加的情況。也正是因為這一bug，FDA給司美格魯肽打上了“黑框警告”。

       不過(guò)，GLP-1類(lèi)藥物導致人類(lèi)患甲狀腺癌可能性增加并沒(méi)有實(shí)錘。從司美格魯肽如今的表現來(lái)看，“黑框警告”也并未給其銷(xiāo)售帶來(lái)太大影響。

       此次EMA的警告信也大抵如此。在沒(méi)有新的致癌證據出現之前，GLP-1賽道的前景都未必會(huì )出現變故。

       實(shí)際上，對于更多的選手而言，最大的挑戰不是尚未確證的致癌問(wèn)題，而是競爭問(wèn)題。海外大藥企GLP-1藥物的減重效果越做越好，后來(lái)者的挑戰也越來(lái)越大。

       特殊、極端的環(huán)境會(huì )孕育特殊的企業(yè)，但它們享受到更大紅利的同時(shí)，也必然要承受更多的制約。

       突如其來(lái)的黑天鵝

       在GLP-1類(lèi)藥物加速向前之時(shí)，黑天鵝不期而至。

       6月22日，據路透社報道，歐洲藥物警戒風(fēng)險評估委員會(huì )（PRAC）發(fā)出了一封安全信號警告信，信中提到十種藥物具有潛在的安全問(wèn)題。

       其中包括，Moderna和輝瑞的新冠疫苗可能會(huì )帶來(lái)自身免疫性皮膚病天皰瘡和類(lèi)天皰瘡問(wèn)題；依諾肝素可能會(huì )帶來(lái)血管角質(zhì)瘤的問(wèn)題。

       不過(guò)，最受關(guān)注的還是GLP-1類(lèi)藥物的潛在安全問(wèn)題。EMA表示，GLP-1類(lèi)藥物可能導致患甲狀腺癌風(fēng)險升高，要求禮來(lái)、阿斯利康、賽諾菲必須在7月26日之前提供GLP-1類(lèi)藥物補充信息。

       值得一提的是，受到EMA警告的GLP-1類(lèi)似藥物，既包括艾塞那肽、德谷胰胰島素等老藥，也包括索馬魯肽、司美格魯肽等明星藥物。

       看到這里，你或許也有這樣一個(gè)疑問(wèn)，這些GLP-1類(lèi)藥物中歷史最久的已獲批超過(guò)十年，如今為何EMA卻突然對其發(fā)出安全警告？

       EMA對于GLP-1類(lèi)藥物的安全性擔憂(yōu)，源于去年發(fā)表的一項臨床研究。2022年11月10日，《糖尿病護理》雜志上刊登了一篇名為《GLP-1受體激動(dòng)劑與甲狀腺癌的風(fēng)險》的研究。

       研究人員對2006年至2018年期間接受二線(xiàn)治療的2型糖尿病患者進(jìn)行了研究。在排除有癌癥病史的人后，研究人員分析了2572名甲狀腺癌患者和45184名未患甲狀腺癌患者的數據。

       結果顯示，與不使用者GLP-1類(lèi)藥物的患者相比，使用 GLP-1類(lèi)藥物1-3年或超過(guò)3年的患者高甲狀腺癌發(fā)生率更高。

       鑒于這一臨床結果，EMA對于GLP-1類(lèi)藥物的安全問(wèn)題產(chǎn)生了懷疑。這也引發(fā)了部分投資者的恐慌，諾和諾德在哥本哈根市場(chǎng)的股價(jià)一度下跌2%。

       這也不意外，畢竟GLP-1類(lèi)藥物在減肥藥領(lǐng)域擁有巨大的想象空間。但倘若其真的有導致甲狀腺癌的風(fēng)險，那么GLP-1類(lèi)藥物的狂奔或許就要被迫減速了。

       尚未被證明的致癌風(fēng)險

       那么，GLP-1類(lèi)藥物真的有引發(fā)甲狀腺癌的風(fēng)險嗎？從理論上來(lái)看，GLP-1類(lèi)藥物的確有可能誘導甲狀腺癌的發(fā)生。

       體外研究顯示，GLP-1受體激活會(huì )刺激胰島素基因轉錄同時(shí)抑制細胞凋亡，甚至刺激細胞生長(cháng)。當其長(cháng)期用于治療2型糖尿病時(shí)，GLP-1 受體途徑的調節能恢復功能性β細胞群的作用，為糖尿病的治療發(fā)揮作用。

       但同時(shí)，GLP-1類(lèi)藥物能促進(jìn)細胞增殖、增強多種組織中的細胞存活率，因此，理論上其也可能會(huì )誘導癌前病變的增殖。

       在部分臨床前試驗中，也的確觀(guān)察到了用GLP-1類(lèi)似物治療嚙齒動(dòng)物，導致其甲狀腺C細胞腫瘤發(fā)病率增加的情況。

       例如，在司美格魯肽的臨床前試驗中，就出現了小鼠甲狀腺C細胞腫瘤發(fā)病率增加的情況。或許，這并非偶然事件。

       發(fā)表在醫學(xué)頂級期刊《柳葉刀》上的一項研究也表明，長(cháng)期服用利拉魯肽長(cháng)達104周的大鼠小鼠，會(huì )以劑量依賴(lài)性方式導致甲狀腺C細胞增生和C細胞腫瘤形成。

       不過(guò)，在針對猴子的臨床試驗中情況則不同，即便將GLP-1激動(dòng)劑利拉魯肽的用藥劑量定為人類(lèi)最大劑量的60倍，猴子也并未出現癌細胞增殖的情況。

       這或許是因為，甲狀腺C細胞上的GLP-1受體表達具有物種特異性，所以在嚙齒動(dòng)物中觀(guān)察到的致癌現象可能與人類(lèi)無(wú)關(guān)。并且，大鼠發(fā)生自發(fā)性C細胞病變的頻率很高，而人類(lèi) C 細胞瘤形成極為罕見(jiàn)。

       此外，在GLP-1類(lèi)藥物上市十幾年的時(shí)間里，大型臨床試驗項目和上市后監測中收集的安全性數據，也都沒(méi)有發(fā)現司美格魯肽或利拉魯肽與甲狀腺癌的發(fā)生存在因果關(guān)系。

       總的來(lái)說(shuō)，目前還沒(méi)有“實(shí)錘”表明GLP-1類(lèi)藥物和甲狀腺癌的發(fā)生有確切關(guān)系。

       即便如此，為了保險起見(jiàn)，FDA還是給予了司美格魯肽“黑框警告”，禁止其用于有甲狀腺髓樣癌個(gè)人史或家族史的患者或患有多發(fā)性?xún)确置谀[瘤綜合征2型的患者。

       不過(guò)，這一黑框警告早在2021年司美格魯肽獲批治療減重時(shí)就已經(jīng)存在，而在期間司美格魯肽的銷(xiāo)量并未受到影響，2022年其收入達到109億美元，同比增長(cháng)78%。

       回到這次EMA的警告來(lái)說(shuō)，這也僅是歐盟監測藥物潛在不良事件的一種方式，并不意味著(zhù)GLP-1類(lèi)藥物與甲狀腺癌的發(fā)生有任何關(guān)系。

       所以，在新的有力證據出現前，GLP-1的前景并不會(huì )因此出現變化。

       真正的嚴峻考驗

       對于布局GLP-1類(lèi)藥物的藥企來(lái)說(shuō)，與其擔心尚未被證明的致癌風(fēng)險，更需要擔心的是，在激烈的競爭中，如何做出減重效果更優(yōu)的GLP-1類(lèi)藥物。

       如今，GLP-1藥物研發(fā)已然是一片紅海。據不完全統計，目前全球約有180余種GLP-1藥物在研。

       想要在眾多的玩家中脫穎而出，藥物的效果是最有力的競爭武器。這并不容易。眼下，海外大藥企正在將GLP-1類(lèi)藥物減重效果的天花板不斷刷新。

       在最近的美國糖尿病協(xié)會(huì )（ADA）第83屆大會(huì )上，勃林格殷格翰/Zealand公布了GLP-1R/GCGR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑Survodutide治療超重/肥胖患者的二期臨床數據。

       結果顯示，患者經(jīng)過(guò)20周劑量爬坡和26周維持治療后，4.8mg劑量組治療46周后減重近19%。

       禮來(lái)同樣也在會(huì )議上公布了口服GLP-1受體激動(dòng)劑orforglipron，用于治療肥胖的最新II期數據：

       結果顯示在36周時(shí)45mg劑量組患者體重最多下降14.7%。另一款GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑替西帕肽，其在15mg的劑量下減重達到15.7%。

       此外，禮來(lái)已啟動(dòng)GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點(diǎn)激動(dòng)劑Retatrutide的三期臨床。對于在這款藥物的未來(lái)，禮來(lái)預期最高劑量可以減重22-24%。

       這些海外選手展示出的超強實(shí)力，已經(jīng)將GLP-1類(lèi)藥物的競爭帶到了一個(gè)新的高度。

       可以說(shuō)，在GLP-1類(lèi)藥物的療效之戰中，達到15%是進(jìn)入混戰的基本競爭門(mén)檻。而倘若療效達不到這一標準，在GLP-1的競賽中怕是很難獲得太大的想象空間。

       回到國內來(lái)說(shuō)，雖然圍繞著(zhù)GLP-1類(lèi)藥物布局的藥企數量并不少。據中信證券數據，截至今年4月初，國內處于臨床階段GLP-1類(lèi)藥物共有30款，但大部分國內玩家的GLP-1藥物都是單靶點(diǎn)。

       針對GLP-1R、GIPR、GCGR等臨床表現更優(yōu)的雙重/三重激動(dòng)劑涉獵玩家，僅有信達生物、博瑞生物、東陽(yáng)光藥、豪森藥業(yè)、鴻運華寧等幾個(gè)選手。

       并且，從進(jìn)度上來(lái)看，除了信達生物/禮來(lái)的藥品處于三期臨床階段外，其他玩家的藥品仍處于早期臨床階段。

       在這種情況下，國內的跟隨者們面臨的未來(lái)相當殘酷。未來(lái)能夠避免被淘汰命運的，注定只是那些me better乃至BIC藥物。