藥物的生命周期中，專(zhuān)利期起著(zhù)舉足輕重的作用。專(zhuān)利期內，藥企可以享有市場(chǎng)壟 斷權和較高的藥價(jià)，使其能夠回收研發(fā)成本并獲利。一旦專(zhuān)利期結束，仿制藥企業(yè)可從中找尋機會(huì )，而原研企業(yè)依靠專(zhuān)利保護獲得的銷(xiāo)售額和利潤就會(huì )大幅下降。
小分子化藥作為臨床上最常用的藥物類(lèi)型，其專(zhuān)利期結束后的影響范圍也最為廣泛。未來(lái)5年約有130個(gè)小分子化藥核心專(zhuān)利到期，本文梳理了其中7個(gè)全球銷(xiāo)售百億元級別的重磅藥物，以供企業(yè)研發(fā)立項參考。
表1 未來(lái)5年核心專(zhuān)利到期的7個(gè)百億暢銷(xiāo)小分子化藥
數據來(lái)源：藥智數據，藥智咨詢(xún)整理
01
伊布替尼（Ibrutinib；2026年）
伊布替尼（Ibrutinib）是第一個(gè)上市的BTK抑制劑，2013年在美國上市，2017年在中國上市；目前全球已獲批五款BTK抑制劑，主要用于治療多種B細胞淋巴瘤。
作為全球首 個(gè)獲批的BTK抑制劑，伊布替尼適應癥覆蓋最多，市場(chǎng)份額最高；但二代和三代BTK抑制劑著(zhù)力提高藥物靶向性及安全性，受到同類(lèi)競品市場(chǎng)爭奪，2022年伊布替尼的銷(xiāo)售額下滑。
圖1 伊布替尼全球及中國醫院銷(xiāo)售額
注：全球銷(xiāo)售額為2022年全年數據，中國醫院銷(xiāo)售額為2022年上半年數據，下同。
數據來(lái)源：藥智全球暢銷(xiāo)藥數據庫、藥智醫院銷(xiāo)售數據庫
國內仿制方面，先聲藥業(yè)于2022年10月成功獲批，北京海步藥業(yè)于2023年1月提交上市申請，江西科睿藥業(yè)、杭州中美華東制藥、齊魯制藥在BE試驗階段，預計2026年專(zhuān)利到期后，伊布替尼市場(chǎng)競爭激烈。
02
瑞德西韋（Remdesivir；2029年)
瑞德西韋（Remdesivir）最初針對丙型肝炎而研發(fā)，后發(fā)現它是一個(gè)廣譜抗病毒 藥物。2020年新冠病毒疫情爆發(fā)，科學(xué)家發(fā)現在感染早期（住院患者癥狀出現10天內，非住院7天內）使用瑞德西韋，可延緩疾病進(jìn)展以及降低重癥死亡風(fēng)險。這些作用也讓瑞德西韋成為第一個(gè)經(jīng)科學(xué)驗證且廣泛使用的新冠抗病毒 藥。
美國臨床試驗結果表明，接受瑞德西韋治療5天和10天療程的COVID-19患者臨床狀態(tài)得到了相似的改善效果，至少有52％的患者在治療14天后出院。但瑞德西韋在中國的上市之路并不順利，即便瑞德西韋最早在中國進(jìn)行III期臨床試驗，但試驗結果顯示對于重度COVID-19成年患者并沒(méi)有統計學(xué)上顯著(zhù)的臨床獲益；對于輕度或中度COVID-19成年患者的試驗，由于入組人數不夠暫停試驗。基于臨床試驗結果，瑞德西韋未在中國上市。
瑞德西韋是注射給藥，隨著(zhù)奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（Paxlovid）、莫諾拉韋（Molnupiravir）及阿茲夫定等口服新冠治療藥物的上市，瑞德西韋市場(chǎng)有所下滑。
圖2 瑞德西韋全球銷(xiāo)售額
03
卡利拉嗪（Cariprazine；2028年）
卡利拉嗪（Cariprazine）是艾伯維和Gedeon Richter Plc聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一種口服、每日1次的非典型抗精 神病藥，于2015年9月首次獲批上市，用于治療成人I型雙相情感障礙（雙相抑郁癥）、與I型雙相情感障礙相關(guān)的躁狂發(fā)作、成人精 神分裂癥。
2022年卡利拉嗪的全球銷(xiāo)售額為174.92億美元，同比增長(cháng)29%，市場(chǎng)增長(cháng)迅猛，并且還在進(jìn)行新適應癥的拓展。
圖3 卡利拉嗪全球銷(xiāo)售額
卡利拉嗪的原研未進(jìn)入中國，康弘藥業(yè)和京新藥業(yè)的申請已獲批臨床，其中京新藥業(yè)已完成BE試驗，預計不久將提交上市申請。
04
阿貝西利（Abemaciclib；2029年）
阿貝西利（Abemaciclib）由禮來(lái)制藥研發(fā)，最早于2017年9月獲FDA批準上市，2020年12月在中國上市，用于激素受體陽(yáng)性（HR+）、人表皮生長(cháng)因子受體2陰性（HER2-）的局部晚期或轉移性乳腺癌。
阿貝西利是全球上市的第3款CDK4/6抑制劑，相較于同類(lèi)型藥物，阿貝西利具有可以作為單一療法的優(yōu)勢。2022年1月，阿貝西利新適應癥獲批上市：聯(lián)合內分泌治療（他莫昔芬或芳香化酶抑制劑）適用于激素受體（HR）陽(yáng)性、人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）陰性、淋巴結陽(yáng)性，高復發(fā)風(fēng)險且Ki-67≥20%早期乳腺癌成人患者的輔助治療。新適應癥的獲批，有利于阿貝西利進(jìn)一步攻占乳腺癌市場(chǎng)。
圖4 阿貝西利全球及中國醫院銷(xiāo)售額
05
阿可替尼（Acalabrutinib；2026年）
阿可替尼（Acalabrutinib）是阿斯利康研發(fā)的新一代選擇性BTK抑制劑，它可以與BTK共價(jià)結合，抑制其活性。
2017年阿可替尼獲得美國FDA的加速批準，用于二線(xiàn)治療套細胞淋巴瘤（MCL）。2019年阿可替尼再次獲得FDA批準，作為初始療法或后續療法治療慢性淋巴性白血病（CLL）或小細胞淋巴瘤（SLL）成人患者。阿可替尼于2023年3月獲得國家藥品監督管理局的附條件批準上市，用于成人套細胞淋巴瘤(MCL)患者。
根據中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺的公示信息，阿斯利康正在中國開(kāi)展阿可替尼治療慢性淋巴細胞白血病、套細胞淋巴瘤、既往未接受過(guò)治療的無(wú)del(17p)或TP53突變的慢性淋巴細胞白血病的III期臨床試驗。
圖5 阿可替尼全球銷(xiāo)售額
06
阿帕他胺（Apalutamide；2027年）
阿帕他胺（Apalutamide）是強生旗下楊森制藥公司研發(fā)的一款口服雄激素受體（AR）抑制劑，于2018年2月獲FDA批準上市，是全球首 個(gè)治療非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）的藥物，也是首 個(gè)FDA批準的依據無(wú)轉移生存期的臨床重點(diǎn)獲批上市的抗前列腺癌新藥。隨后其聯(lián)合雄激素剝奪療法（ADT）用于治療轉移性去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）的新適應癥也獲FDA批準。
阿帕他胺最早于2019年在中國獲批，適應癥為nmCRPC和轉移性?xún)确置谥委熋舾行郧傲邢侔╩HSPC）。阿帕他胺屬于第二代雄激素受體拮抗劑，臨床優(yōu)勢明顯，2022年全球銷(xiāo)售額131.15億元，同比增長(cháng)55.33%，市場(chǎng)快速增長(cháng)。
圖6 阿帕他胺全球及中國醫院銷(xiāo)售額
07
布瑞哌唑（Brexpiprazole；2026年）
布瑞哌唑（依匹哌唑，Brexpiprazole）是靈北制藥和大冢制藥共同研發(fā)的一款非典型抗精 神病藥物，是血清素受體5-HT1A和多巴胺受體D2和D3的部分激動(dòng)劑，同時(shí)還是血清素受體5-HT2A和5-HT2B以及腎上腺素受體α-1和α-2的部分拮抗劑。2015年7月10日，布瑞哌唑獲FDA批準上市，用于精 神分裂癥和重度抑郁癥。
國內方面，藥友制藥和苑東生物于2021年申請的仿制都未獲批；成都康弘藥業(yè)于2019年申請的改良制劑依匹哌唑口崩片臨床試驗獲批。原研2022年12月遞交了布瑞哌唑片5.1類(lèi)新藥上市申請。
靈北制藥和大冢制藥也在探索將布瑞哌唑擴展至治療阿爾茨海默癥患者躁動(dòng)、創(chuàng )傷后應激障礙、邊緣型人格障礙等，其中治療阿爾茨海默癥患者躁動(dòng)III期臨床試驗已完成。
圖7 布瑞哌唑全球銷(xiāo)售額
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