在已經(jīng)結束的ASCO 2023大會(huì )上，多項關(guān)于LAG-3的研究被報道。其中信達生物公布了兩項抗LAG-3單抗IBI110聯(lián)合信迪利單抗研究，分別是一線(xiàn)晚期HER2陰性胃癌或胃食管交接部腺癌（G/GEJ AC）、一線(xiàn)晚期肝細胞癌（HCC）。

       在IBI110聯(lián)合信迪利單抗一線(xiàn)治療晚期HER2-胃癌或胃食管交界部腺癌（HER2- GC/GEJ AC）的療效和安全性Ib期研究中，納入了既往未經(jīng)治療、不可切除、局部晚期或復發(fā)的轉移性HER2-GC/GEJ AC。在17例可評估患者中，所有患者都發(fā)生了任何級別的不良事件（TRAE）。最常見(jiàn)的TRAE是中性粒細胞計數下降（64.7%），白細胞計數下降（52.9%），血小板計數下降（52.9%）。

       中位隨訪(fǎng)13.1個(gè)月后，未確認和已確認的客觀(guān)緩解率（ORR）分別為88.2%和64.7%；疾病控制率（DCR）為94.1%；中位反應持續時(shí)間（mDOR）為11.6個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為12.9個(gè)月。未達到中位總生存率（mOS），12個(gè)月OS發(fā)生率為70.6%。

       在IBI110聯(lián)合信迪利單抗和侖伐替尼一線(xiàn)治療晚期肝細胞癌的療效和安全性的Ib期臨床研究中，在27例可評估的既往未接受過(guò)系統治療的不可切除或轉移性HCC患者中，中位隨訪(fǎng)時(shí)間達12.2個(gè)月；ORR和DCR分別為29.6%和85.2%；mPFS為9.9個(gè)月；PFS數據尚未成熟，仍需繼續隨訪(fǎng)；中位OS尚未達到。16例患者發(fā)生了三級或以上的TRAE。

       以上研究初步表明了IBI110在聯(lián)合治療中表現出了良好的療效和可控的安全性，值得進(jìn)一步探索。

       那么LAG-3有什么樣的作用機制背景？其研發(fā)進(jìn)展如何？

       LAG-3作用機制

       LAG-3（又稱(chēng)CD223），全名為淋巴細胞活化基因3（Lymphocyte Activation Gene 3），是目前不少研究癌癥免疫療法的公司所關(guān)注的創(chuàng )新靶點(diǎn)，不過(guò)它的誕生至今已有30多年的歷史。1990年左右，巴黎的免疫學(xué)家Frédéric Triebel教授在NK細胞系中克隆出了一個(gè)受體，即LAG-3。它是一種有4個(gè)胞外免疫球蛋白樣結構域（D1-D4）的I型跨膜蛋白，在幼稚T細胞表面并不表達，但隨著(zhù)抗原的刺激，它會(huì )在CD4和CD8+T細胞上表達，而表達水平越高，其免疫抑制力也越強。在病毒和細菌等抗原的長(cháng)期刺激下，LAG-3和其它一些抑制性的共受體會(huì )在這些T細胞表面持久表達，導致這些細胞的耗竭。另外，研究還發(fā)現，抑制LAG-3可以重塑耗竭T細胞的活力。

       值得一提的是，LAG-3并不是一個(gè)簡(jiǎn)單的免疫檢查點(diǎn)蛋白。在不同的細胞上，它會(huì )具有截然不同的功能。在T細胞表面，LAG-3是一個(gè)與T細胞相關(guān)聯(lián)的共抑制性受體，對于激活的T細胞有著(zhù)抑制作用。當CD8+T細胞表面的LAG-3結合了II類(lèi)MHC（主要組織相容性復合體）分子時(shí)，如果T細胞受體還結合了抗原呈遞細胞表面的I類(lèi)MHC分子，那么LAG-3就會(huì )終止下游的鈣信號，導致細胞因子生產(chǎn)的減少，以及免疫反應的衰退。這樣的負反饋機制能在不需要免疫反應的時(shí)候很快將其關(guān)閉。正因如此，針對LAG-3的抗體能抑制其抑制性功能，使得CD8+T細胞能針對癌細胞產(chǎn)生更好的細胞毒 性反應。

       基于這一機制，BMS研發(fā)了LAG-3抗體relatlimab，這是一種抗LAG3的全人源IgG4單克隆抗體，主要與抗PD-1單抗Opdivo（Nivolumab）聯(lián)用治療多種實(shí)體瘤。

圖1. LAG-3與PD-1相互作用機制，來(lái)源：BMS官網(wǎng)

       2022年3月，BMS宣布其雙免疫療法Relatlimab+Nivolumab固定劑量組合 Opdualag獲FDA加速批準上市，治療轉移性黑色素瘤。此次批準主要基于一項隨機、雙盲II/III期臨床試驗RELATIVITY-047。結果顯示，在714例可評估的黑色素瘤患者中：

       Relatlimab–Opdivo組的mPFS為10.1個(gè)月，而Opdivo組為4.6個(gè)月；

       Relatlimab–Opdivo組的12個(gè)月PFS率為47.7%，而Opdivo組為36.0%；

       在安全性方面，Relatlimab–Opdivo組和Opdivo組分別有18.9%和9.7%的患者發(fā)生3級或4級治療相關(guān)不良事件。

       目前正在對OS和ORR進(jìn)行隨訪(fǎng)。

圖2. RELATIVITY-047研究結果，來(lái)源：N Engl J Med. 2022 Jan 6;386(1):24-34

       隨著(zhù)Opdualag的獲批，Relatlimab就此成為了首 款獲FDA批準的LAG-3抗體，也宣告癌癥免疫療法領(lǐng)域迎來(lái)了近10年來(lái)首 款靶向全新免疫檢查點(diǎn)的療法。那么靶向LAG-3的藥物研發(fā)進(jìn)展如何呢？

       LAG-3抑制劑研發(fā)現狀

       表1. LAG-3研究進(jìn)展，來(lái)源：各公司官網(wǎng)、Biomedtracker

       MK-4280

       MK-4280是由MSD研發(fā)的一款抗LAG-3單抗，其與PD-1抑制劑Keytruda組成聯(lián)合治療方案，其中MK-4280能夠阻斷MHCII類(lèi)受體與LAG-3之間的相互作用，抑制LAG-3上調，進(jìn)而恢復T細胞對腫瘤細胞的殺傷效應。2021年ASCO會(huì )議，MSD首次公布了MK-4280聯(lián)合Keytruda治療微衛星穩定性（MSS）結直腸癌（CRC）患者的I期臨床試驗數據，結果顯示，在ORR方面，PD-L1綜合陽(yáng)性評分（CPS）≥1組（n=36）為11%，PD-L1 CPS <1組（n=35）為2.9%；在DCR方面，PD-L1 CPS ≥1組為36.1%，PD-L1 CPS <1組為14.3%；兩組的mDOR均為10.6個(gè)月。

       BI-754111

       BI-754111是由勃林格殷格翰開(kāi)發(fā)的一款靶向LAG-3的單克隆抗體，在劑量遞增階段的I期臨床研究中，聯(lián)合BI-754091（抗PD-1）治療難治性實(shí)體瘤。后期的生物標志物分析顯示，對治療產(chǎn)生部分響應（PR）或穩定疾病（SD）的患者IFN-γ基因特征分數增高。此外，在治療前活檢標本中，PD-L1基因表達高的患者的治療效果較好。

       SHR-1802

       SHR-1802是恒瑞醫藥自主研發(fā)和生產(chǎn)的人源化單克隆抗體，可激活和促進(jìn)抗腫瘤T細胞應答，發(fā)揮抗腫瘤作用。目前，SHR-1802聯(lián)合PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗及多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑法米替尼治療晚期實(shí)體瘤的I/II期探索性研究正在進(jìn)行中。

       Tebotelimab

       Tebotelimab（特泊利單抗）是一款由MacroGenics開(kāi)發(fā)的靶向LAG-3和PD-1的雙特異性抗體，旨在同時(shí)阻斷PD-1和LAG-3信號通路，以維持或恢復耗竭T細胞的功能。用于治療頭胃癌、乳腺癌、彌散性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）等。2018 年再鼎醫藥以2500萬(wàn)美元的首付款引進(jìn)其在中國的權益。

       據此前披露的I期臨床試驗數據顯示，Tebotelimab治療DLBCL的ORR達到53.8%，且安全性良好。

       EMB-02

       EMB-02是一款基于岸邁 生物專(zhuān)有的Fabs-In-Tandem免疫球蛋白技術(shù)生成的雙特異性抗體，可同時(shí)靶向PD-1和LAG-3。EMB-02在對抗PD-1抗體單藥治療耐藥的臨床前模型中顯示出了顯著(zhù)的抗腫瘤活性，目前EMB-02針對晚期實(shí)體瘤患者的II期臨床研究正在進(jìn)行中。

       免疫治療靶點(diǎn)LAG-3未來(lái)可期

       免疫檢查點(diǎn)PD-1/L1、CTLA-4的抗體藥物已獲批上市，腫瘤免疫成為腫瘤治療的重磅療法。然而只有10%-30%的患者表現出持久的免疫反應。其原因在于腫瘤免疫微環(huán)境非常復雜，多個(gè)免疫檢查點(diǎn)均在調控腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮作用，因此尋找其它關(guān)鍵靶點(diǎn)有望提高免疫療法的療效。

       LAG-3作為免疫治療2.0中的熱門(mén)靶點(diǎn)，和PD-1通過(guò)不同信號通路誘導T細胞功能抑制，二者可產(chǎn)生協(xié)同作用。因此，LAG-3單抗與PD-1/L1單抗聯(lián)用或者開(kāi)發(fā)基于LAG-3和其它免疫檢查點(diǎn)的雙抗，可增強腫瘤免疫反應。相比于擁擠的PD-1/L1賽道，以L(fǎng)AG-3為靶點(diǎn)的藥物開(kāi)發(fā)尚屬早期，未來(lái)前景可期。

       參考資料：

       1.Efficacy and safety of IBI110 in combination with sintilimab in first-line advanced HER2-negative gastric cancer or gastroesophageal junction cancer: Updated results from a phase Ib study.

       2.Efficacy and safety of IBI110 in combination with sintilimab and lenvatinb in first-line of advanced hepatocellular carcinoma: Preliminary results from a phase Ib study.

       3.LAG-3 Blockade with Relatlimab (BMS-986016) Restores Anti-Leukemic Responses in Chronic Lymphocytic Leukemia. Cancers (Basel). 2021 Apr 27;13(9):2112. doi: 10.3390/cancers13092112.

       4.Takumi Maruhashi et al., (2020), LAG-3: from molecular functions to clinical applications, Journal for ImmunoTherapy of Cancer, DOI: http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2020-001014.

       專(zhuān)欄作者

       小時(shí)光

       生化與分子生物學(xué)背景，曾從事食管鱗癌的分子分型工作，熟悉各實(shí)體瘤的發(fā)病機制和用藥方案。現以發(fā)現和傳播知識為謀生手段，學(xué)無(wú)止境，希望自己永遠保持謙虛的心態(tài)和可塑性，和各位同道一起迎接醫藥領(lǐng)域的黃金時(shí)代。