在全球“藥王”修美樂(lè )（阿達木單抗）叱咤醫藥市場(chǎng)，銷(xiāo)售額動(dòng)輒上百億美金的同時(shí)，心懷“王侯將相，寧有種乎”的生物類(lèi)似藥制造商們，也在厲兵秣馬地等待“藥王”日薄西山時(shí)刻的到來(lái)。

       因為一旦過(guò)了專(zhuān)利期，平價(jià)的生物類(lèi)似藥就能快速打入市場(chǎng)，從價(jià)格高昂的創(chuàng )新藥手里搶下不少市場(chǎng)。2021年，安進(jìn)的貝伐珠單抗類(lèi)似藥銷(xiāo)售額一度超過(guò)10億美金，這給了更多廠(chǎng)商信心。

       相比貝伐珠單抗，阿達木單抗的市場(chǎng)更讓人期待。2022年，阿達木單抗全球銷(xiāo)售額超過(guò)200億美金。

       阿達木單抗專(zhuān)利于2017年已在國內到期，誘人的市場(chǎng)吸引了不少?lài)鴥人幤蟛季帧＝陙?lái)，國內藥企市場(chǎng)滲透率不斷提升，銷(xiāo)售額逐年增長(cháng)，已經(jīng)超過(guò)20億元。未來(lái)，這一市場(chǎng)規模還將繼續增長(cháng)，樂(lè )觀(guān)者預計或超百億。

       接下來(lái)，國內阿達木單抗市場(chǎng)，必然風(fēng)起云涌。

       年銷(xiāo)售額超200億美金的“藥王”

       阿達木單抗是自身免疫疾病領(lǐng)域最重磅的產(chǎn)品。

       它是一款針對TNF-α（腫瘤壞死因子-α）靶點(diǎn)的生物藥。TNF-α主要由巨噬細胞分泌，不僅能抑制不同病毒的復制，還能引起細胞凋亡，阻止腫瘤的發(fā)生，戰斗力十足。

       但TNF-α一旦“失調”后果很?chē)乐兀菀滓l(fā)諸多免疫系統疾病，包括銀屑病、腸炎，甚至有觀(guān)點(diǎn)認為阿爾茲海默癥也與之有關(guān)。

       基于明確的機制，藥企針對TNF-α靶點(diǎn)展開(kāi)了攻堅戰，阿達木單抗是其中最成功的一款藥物。

       阿達木單抗通過(guò)與TNF-α特異性結合，可以阻斷其與細胞表面TNF-α受體的相互作用，從而避免TNF-α的致炎作用。

       作為全球第 一款人源化TNF-α單抗，阿達木單抗憑借更低的副作用和患者耐藥性，上市第一年銷(xiāo)售額便達到2.8億美金。2012年，阿達木單抗正式登頂“藥王”之位。

       阿達木單抗能夠成功登頂，一方面與其適用范圍廣泛有關(guān)。2012年，其已獲批9項適應癥，截至目前獲批適應癥近20項。

       另一方面，由于阿達木單抗所針對的大部分自身免疫類(lèi)疾病，病程長(cháng)、難治愈，用藥周期相對比較長(cháng)。比如，在銀屑病等領(lǐng)域，患者需要終身服用，直到不能控制病情。因此，阿達木單抗的患者粘性十足。

       更重要的是，阿達木單抗在其治療的疾病領(lǐng)域市場(chǎng)占有率均居前，在個(gè)別適應癥領(lǐng)域的市場(chǎng)占有率甚至超過(guò)50%。

       這也使得阿達木單抗銷(xiāo)售額一路高歌猛進(jìn)，并在2022年創(chuàng )下212億美元的銷(xiāo)售紀錄。

       國內市場(chǎng)或超百億

       雖然阿達木單抗貴為全球“藥王”，但在國內市場(chǎng)的商業(yè)化開(kāi)發(fā)差強人意。

       2018年以前，阿達木單抗國內銷(xiāo)售額非常有限。2013年國內市場(chǎng)銷(xiāo)售額為2700萬(wàn)元，2018年下降至1200萬(wàn)元。

       阿達木單抗水土不服，一個(gè)重要的原因是國內適應癥偏少。截至2018年，阿達木單抗在國內獲批的適應癥僅有強直性脊柱炎、中重度斑塊狀銀屑病適應癥和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎3個(gè)適應癥，患者群體相對受限。

       但最根本的原因，是售價(jià)過(guò)高。由于阿達木單抗未進(jìn)醫保，當時(shí)患者年花費超過(guò)20萬(wàn)元，經(jīng)濟負擔較重，我國患者極大的臨床需求未被滿(mǎn)足。

       如今，這一情況得到了改變。

       一方面，隨著(zhù)阿達木單抗類(lèi)似藥在國內獲批上市，用藥價(jià)格不斷下降。

       2019年11月，百奧泰格樂(lè )立獲批上市，成為阿達木單抗國內首 個(gè)生物類(lèi)似藥；一個(gè)月后，海正藥業(yè)的安建寧上市。兩款產(chǎn)品市場(chǎng)定價(jià)分別為1160元/支（某些地區下調至1150元）、1150元/支；后來(lái)上市的信達生物阿達木單抗，價(jià)格也為1150/支。以國產(chǎn)類(lèi)似藥價(jià)格計算，國內阿達木單抗年治療費用已經(jīng)降至3萬(wàn)元以下。

       另一方面，國內藥企也在加速適應癥的拓寬。當前，百奧泰和海正藥業(yè)的阿達木單抗，均累計獲批8項適應癥。

       基于此，國內阿達木單抗市場(chǎng)規模水漲船高。據弗若斯特沙利文預測，2022中國阿達木單抗類(lèi)似藥的銷(xiāo)售收入已經(jīng)增長(cháng)至約22億元，到2030年該市場(chǎng)規模預計將達115億。

       沒(méi)有人會(huì )輕易放棄這一市場(chǎng)。2023年6月12日，神州細胞的安佳潤（阿達木單抗注射液）正式上市，又一強者宣布加入戰場(chǎng)。

       阿達木單抗之戰，一觸即發(fā)。那么，誰(shuí)將脫穎而出？

       適應癥擴充成關(guān)鍵

       在這場(chǎng)爭奪戰中，對于藥企而言，最重要的一點(diǎn)是：擴充更多適應癥，建立護城河。只有研發(fā)能力突出，藥物質(zhì)量控制能力出色的藥企才能做到這一點(diǎn)。

       生物藥也叫做大分子藥物，分子量大，結構復雜，由若干個(gè)氨基酸組成，生物類(lèi)似藥不僅要做到氨基酸序列一致，還要保證氨基酸的二三級結構相同。

       如同世上沒(méi)有兩片完全相同樹(shù)葉一樣，讓氨基酸從序列到折疊完全相同幾乎也是不可能的。因此，生物類(lèi)似藥無(wú)法在質(zhì)量層面做到完全同原研藥物一樣，只能趨近于“類(lèi)似”效果。

       在這一背景下，生物類(lèi)似藥的質(zhì)量，成為能否拿到更多適應癥的關(guān)鍵。

       根據CDE發(fā)布《生物類(lèi)似藥相似性評價(jià)和適應癥外推技術(shù)指導原則》，生物類(lèi)似藥不能自動(dòng)外推參照藥的全部適應癥，應充分論證候選藥與參照藥在未經(jīng)直接研究的適應癥人群中，是否存在作用機制、PK、PD、有效性、安全性及免疫原性的差異。

       該文件進(jìn)一步提出，適應癥外推的3個(gè)條件:

       •   完成的比對研究的適應癥已使用敏感的臨床試驗模型，且未檢測出臨床差異。

       •   直接比對研究的適應癥和擬外推適應癥的主要作用機制應盡可能一致。

       •   候選藥在擬外推適應癥沒(méi)有特殊或額外的安全性問(wèn)題。

       這意味著(zhù)，一款生物類(lèi)似藥后續適應癥外推，需要進(jìn)行個(gè)案化申報，即每外推一個(gè)適應癥，都需要擬外推適應癥同時(shí)滿(mǎn)足以上3個(gè)條件。

       對于作用機制不完全相同的適應癥，外推時(shí)需額外的非臨床和(或)臨床數據進(jìn)行支持。不難猜測，不同企業(yè)因為能力的不同，適應癥擴充數量和速度也不盡相同。

       此次神州細胞阿達木單抗類(lèi)似藥安佳潤的上市，便引發(fā)市場(chǎng)關(guān)注。

       根據公司公告，此次安佳潤上市的適應癥為為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、強直性脊柱炎、銀屑病、克羅恩病、葡萄膜炎、兒童克羅恩病、兒童斑塊狀銀屑病、多關(guān)節型幼年特發(fā)性關(guān)節炎。

       安佳潤的看點(diǎn)在于兩方面。

       其一，安佳潤是首次獲批囊獲適應癥最多的阿達木單抗生物類(lèi)似藥。包括百奧泰、海正藥業(yè)等企業(yè)，阿達木單抗類(lèi)似藥首 發(fā)適應癥數量為3個(gè)，而安佳潤一舉拿下了8個(gè)首 發(fā)適應癥。

       其二，安佳潤首 發(fā)適應癥中，包括3個(gè)兒童適應癥一并獲批。一直以來(lái)，兒童作為特殊的用藥群體，對藥物安全性的要求也更高。

       安佳潤能夠在上市之初就拿下多個(gè)兒童適應癥，這充分說(shuō)明監管對于安佳潤質(zhì)量、安全性的高度認可。

       雖然作為阿達木單抗類(lèi)似藥市場(chǎng)的后來(lái)者，但神州細胞迅速完成了適應癥數量的追趕，這將有助于安佳潤的放量。

       顯而易見(jiàn)，隨著(zhù)審評審批程序的健全規范，整個(gè)生物類(lèi)似藥的行業(yè)門(mén)檻已經(jīng)大幅提高，研發(fā)能力突出的生物類(lèi)似藥企業(yè)有望因此獲益。

       工藝能力決戰極限

       除了適應癥拓寬問(wèn)題，藥企要想脫穎而出，還需要解決一個(gè)問(wèn)題：價(jià)格。

       正如上文所說(shuō)，阿達木單抗此前因為價(jià)格過(guò)高，導致國內滲透率難以提升。因此，國內藥企要想打開(kāi)市場(chǎng)，定價(jià)非常關(guān)鍵。

       綜上來(lái)看，國產(chǎn)阿達木單抗要想最終勝出，既要靠適應癥取勝，也要靠?jì)r(jià)格突圍。某種程度上來(lái)說(shuō)，只有研發(fā)能力突出并不夠，藥企還需要“工藝能力”突出，才能脫穎而出。

       大分子生物藥的生產(chǎn)工藝復雜，且天然存在不穩定性。工藝能力不同，會(huì )導致質(zhì)量、蛋白表達量的差異，由此造質(zhì)量和成本的不同。

       那么，如何衡量一家藥企工藝能力的強弱？剛剛入局阿達木單抗市場(chǎng)的神州細胞，給了我們一個(gè)觀(guān)察窗口。

       一直以來(lái)，神州細胞的策略之一，是走工藝突破的道路，即通過(guò)工藝突破，建立極高產(chǎn)量、極低成本的優(yōu)勢，提升市場(chǎng)競爭力。

       這一點(diǎn)，已在重組八因子市場(chǎng)得到驗證。重組八因子是公認最難生產(chǎn)的生物藥之一，神州細胞進(jìn)行了重大工藝革新，一條生產(chǎn)線(xiàn)的年設計產(chǎn)能可達100億國際單位(IU)，接近全球數十廠(chǎng)家產(chǎn)量總和。

       基于質(zhì)量和性?xún)r(jià)比優(yōu)勢，在上市的首 個(gè)完整年度，神州細胞重組八因子收入超過(guò)10億。仔細探究，這背后與多重因素有關(guān)。

       首先，與公司工藝帶頭人的能力密不可分。神州細胞創(chuàng )始人謝良志博士本身就是抗體和疫苗工藝的專(zhuān)家，也是業(yè)界知名的生產(chǎn)工藝大拿。這勢必會(huì )給公司帶來(lái)工藝方面的優(yōu)勢。

       其次，規模至關(guān)重要。國內生物藥生產(chǎn)歷史仍然較短，工藝方面的積累較為有限，即使國內目前領(lǐng)先的生物藥企業(yè)，在大規模生產(chǎn)（主要是2000L一次性反應罐）方面，水平依舊參差不齊。而神州細胞不僅實(shí)現2000L大規模生產(chǎn)，目前已經(jīng)籌備將生產(chǎn)線(xiàn)升級至5000L容量。這是神州細胞工藝能力突出的體現。

       另外，自制高附加值的生產(chǎn)原材料也非常關(guān)鍵。受限于依賴(lài)進(jìn)口、價(jià)格昂貴等諸多因素，大分子藥物生產(chǎn)成本高昂；而神州細胞自主研發(fā)了培養基、親和層析填料等關(guān)鍵原材料，在保證自主可控的同時(shí)，充分降低了生產(chǎn)成本。

       這些工藝能力優(yōu)勢在重組八因子市場(chǎng)已經(jīng)獲得驗證，未來(lái)能否幫助神州細胞拿下阿達木單抗市場(chǎng)值得關(guān)注。

       那么，神州細胞是否會(huì )改變國內阿達木單抗市場(chǎng)的競爭格局？最終，誰(shuí)又能脫穎而出呢？讓我們拭目以待。