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       近日，貝達藥業(yè)的第三代EGFR-TKI甲磺酸貝福替尼膠囊獲批上市，用于既往經(jīng)EGFR-TKI治療出現疾病進(jìn)展，并且伴隨T790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的治療。

       貝達藥業(yè)曾經(jīng)憑借成功自研首 個(gè)國產(chǎn)第一代EGFR-TKI埃克替尼，十年營(yíng)收超百億，被稱(chēng)為“肺癌之王”。但隨著(zhù)埃克替尼紅利消退，新產(chǎn)品銷(xiāo)售增長(cháng)乏力，貝達藥業(yè)陷入“青黃不接”的低谷。

       貝福替尼是貝達藥業(yè)第四款商業(yè)化產(chǎn)品，同時(shí)也是國內獲批的第四款針對T790M突變的第三代EGFR-TKI，上市后的貝福替尼能憑借貝達藥業(yè)成熟的營(yíng)銷(xiāo)渠道從競爭激烈的EGFR-TKI市場(chǎng)搶下多大的市場(chǎng)份額？

       上帝送給中國人的禮物

       肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。2020年-2022年，肺癌總死亡人數達220萬(wàn)例，同期新冠死亡約2.5萬(wàn)例，相當于新冠致死率的88倍。

       在肺腺癌中已經(jīng)發(fā)現的驅動(dòng)基因包括EGFR、ALK、ROS1。其中EGFR突變在歐美白人中發(fā)生率為15%左右，而在亞洲人群中的發(fā)生率卻有40%左右，相比泰國、越南等國家，我國肺癌的EGFR突變率在50%左右，因此EGFR突變又被稱(chēng)為是“上帝送給中國人的禮物”。

       從作用機制看，EGFR-TKI可通過(guò)競爭性結合EGFR，阻斷EGFR與三磷酸腺苷（ATP）的結合并抑制其活化，從而阻斷下游的信號通路，并抑制腫瘤細胞增殖，實(shí)現靶向治療。

       2010年阿斯利康的第一代EGFR-TKI在中國獲批上市，肺癌治療進(jìn)入靶向時(shí)代。

       2017年-2021年，中國EGFR小分子靶向藥物市場(chǎng)從31億元增長(cháng)至151億元，復合年均增長(cháng)率達48.56%.隨著(zhù)基因檢測技術(shù)的不斷完善和普及，預期到2025 年，中國EGFR小分子靶向藥物市場(chǎng)規模將達到368億元。

       中國EGFR小分子靶向藥物市場(chǎng) （2016-2030E）

圖片來(lái)源：益方生物招股書(shū)

       目前在中國EGFR-TKI上市藥物共有9個(gè)，其中3個(gè)一代藥物，2個(gè)二代藥物以及4個(gè)三代藥物。

       第一代藥物包括吉非替尼，厄洛替尼和埃克替尼；第二代藥物包括阿法替尼和達可替尼；第三代藥物包括奧希替尼，阿美替尼、伏美替尼和新上市的貝福替尼。

       采用第一代EGFR-TKI治療后的大部分肺癌患者都會(huì )在9-14個(gè)月后出現耐藥性，且約49%-63%出現T790M突變；第二代EGFR-TKI雖然臨床效果較第一代有所提升，但藥品副作用大，且仍發(fā)現T790M耐藥突變；第三代EGFR-TKI不僅可以克服由于T790M基因突變導致的耐藥，而且對野生型EGFR的抑制較弱，耐受性良好。

       隨著(zhù)2017年第三代EGFR-TKI奧希替尼在中國獲批二線(xiàn)適應癥，并于2018年被納入醫保，第三代EGFR-TKI的市場(chǎng)份額逐年大幅提升，從2018年的3.27%大幅提升至2022年上半年的74.23%。

       EGFR抑制劑市場(chǎng)份額

來(lái)源：浙商證券

       與此同時(shí)，由于專(zhuān)利到期，第一代EGFR-TKI吉非替尼和厄洛替尼已有超過(guò)8款仿制藥上市，在集采壓力之下，第一代產(chǎn)品自2019年起規模增長(cháng)明顯放緩，市場(chǎng)逐漸被第三代EGFR-TKI取代已是必然。

       第三代EGFR-TKI卷上天

       雖然第三代EGFR-TKI已成為市場(chǎng)的主導藥物，但由于在貝福替尼之前已有三款產(chǎn)品獲批，第三代EGFR-TKI競爭陷入“白熱化”。

       奧希替尼自2017年首次在中國獲批后，目前在國內已經(jīng)獲批了三項適應癥，前兩項適應癥前幾年陸續進(jìn)入國家醫保，年治療費用僅6.8萬(wàn)元。2022年阿斯利康的奧希替尼全球銷(xiāo)售額達54.44億美元，位居全球第六大抗腫瘤藥物。其中，中國銷(xiāo)售額為43億元，且每年銷(xiāo)售額呈上升趨勢。

       阿美替尼是我國首 個(gè)國產(chǎn)原研的第三代EGFR-TKI，由江蘇豪森藥業(yè)開(kāi)發(fā)，于2020年3月正式獲批上市。雖未與奧希替尼進(jìn)行頭對頭比較，但從臨床數據來(lái)看，二者非常接近。2022年，阿美替尼銷(xiāo)售額達24億元。

       伏美替尼于2021年3月3日獲批上市，成為第二個(gè)國產(chǎn)3代EGFR-TKI。對比奧希替尼，伏美替尼在治療EGFR外顯子20插入突變緩解率遠超奧希替尼，因此伏美替尼在EGFR外顯子20突變患者的治療中具有一定的優(yōu)勢。2022年，艾力斯的伏美替尼銷(xiāo)售額達7.9億元，同比增長(cháng)49.22%。

       5月31日，貝達藥業(yè)的貝福替尼獲批上市。但市場(chǎng)似乎并不看好這款比奧希替尼晚了6年的產(chǎn)品，從5月30日到6月7日收盤(pán)，貝達藥業(yè)A股股價(jià)累計下跌28.27%。

       其實(shí)，貝福替尼也并非毫無(wú)勝算。

       要知道貝達藥業(yè)的埃克替尼比其他第一代EGFR-TKI晚了近8年時(shí)間，但其通過(guò)不斷拓展適應癥，以及強調差異化競爭，埃克替尼在第一代EGFR-TKI中的市場(chǎng)占有率從2013年的12.38%，增長(cháng)至2022年的68.85%，后來(lái)居上。

       或許憑借貝達藥業(yè)在創(chuàng )新藥銷(xiāo)售領(lǐng)域的豐富經(jīng)驗，能讓貝福替尼再次上演逆襲的一幕。

       但與第一代EGFR-TKI僅3款參與競爭相比，第三代EGFR-TKI的競爭則更為慘烈。

       除貝福替尼外，目前國內還有3款第三代EGFR-TKI正在申請上市，倍而達的瑞澤替尼預計將于今年第三季度獲批，而奧賽康的ASK120067以及南京圣和的奧瑞替尼將有可能于年底或明年年初獲批，這意味著(zhù)明年將會(huì )有7款第三代EGFR-TKI同臺競技。

       不僅如此，據不完全統計，目前全球在研的第三代EGFR-TKI藥物超過(guò)24款，在“內卷”程度上，直追PD-1單抗。

       相比之下，第四代EGFR-TKI競爭相對緩和。

       第四代產(chǎn)品蠢蠢欲動(dòng)

       第三代EGFR-TKI雖然解決了T790M耐藥性問(wèn)題，但不可避免的，它本身也遭遇了新的耐藥性問(wèn)題，而且機制也變得更加復雜。

       第三代EGFR-TKI耐藥患者常見(jiàn)的病理類(lèi)型包括C797S突變（約占20%-40%左右）、MET（約占25%）、EGFR ex20ins、HER2/3、FGFR、RAS、mTOR等等。

       因此，研發(fā)的第四代產(chǎn)品主要為針對使用第三代EGFR-TKI 耐藥后的C797S突變。

       目前，全球范圍內尚無(wú)第四代EGFR-TKI抑制劑獲批上市，且均處于臨床早期研發(fā)階段。研發(fā)進(jìn)度最快的為美國生物制藥公司Blueprint的在研管線(xiàn)BLU-945，其已經(jīng)進(jìn)入到關(guān)鍵性的臨床II期階段，并已經(jīng)取得一定進(jìn)展。

       在2022年的AACR大會(huì )上報道了BLU-945的I/II期SYMPHONY試驗數據。試驗結果顯示，83%攜帶EGFR T790M突變患者服用BLU-945后T790M的ctDNA降低了，81%攜帶EGFR-C797S突變患者服用BLU-945后C797S的ctDNA降低了。而劑量水平為400mg時(shí)，所有患者的T790M和C797S的ctDNA都降低了，有3例完全清除。試驗結果屬實(shí)亮眼。

       2021年11月，再鼎醫藥于以約6億美元獲得了Blueprint Medicines兩款第四代EGFR-TKI（BLU-945和BLU-701）在大中華地區的開(kāi)發(fā)和獨家商業(yè)化權利，并于去年4月向CDE申報了BLU-945膠囊的臨床試驗申請。

       BLU-945化學(xué)結構

       圖片來(lái)源：drughunter

       國內方面，目前布局四代EGFR-TKI的藥企包括正大天晴（TQB3804）、貝達藥業(yè)（BPI-361175）、齊魯制藥（QLH11811）、豪森藥業(yè)（HS10375）、再鼎醫藥/blueprint（BLU-945、BLU-701）、君實(shí)生物/微境生物（WJ13404）、紅云生物（H-002）、地奧制藥（DAJH-1050766）等。

       其中，貝達藥業(yè)的BPI-361175于2021年2月獲批臨床，其臨床前數據顯示，體內外生物學(xué)活性一致，能有效抑制攜帶EGFR C797S突變腫瘤細胞的增殖，并在多個(gè)攜帶EGFR相關(guān)突變的移植瘤模型上展現了良好的抗腫瘤作用，目前正在中國和美國同時(shí)開(kāi)展臨床試驗，最高研發(fā)階段為I/II期臨床。

       正大天晴的TQB3804在19del/T790M/C797S不同模型中，都能較好地延緩腫瘤的增長(cháng)，對于1/2/3代TKI耐藥后出現EGFR三重及二重突變的腫瘤細胞都有不錯的抑制能力，目前已處于I期臨床。

       除了第四代EGFR-TKI，各大藥企也在積極探索聯(lián)合方案、單抗、雙抗、ADC、PROTAC等對第三代EGFR-TKI耐藥后的療效，為人類(lèi)戰勝癌癥提供更多方案。

       其中，PROTAC分子通過(guò)降解靶蛋白，完全消除其功能，或許可以徹底解決小分子抑制劑常出現的耐藥性問(wèn)題。今年1月，海思科自主研發(fā)的口服EGFR-PROTAC HSK40118的臨床試驗申請獲得NMPA受理，成為國內首家申報EGFR PROTAC臨床的國內藥企。

       結語(yǔ)

       一直以來(lái)EGFR都是一個(gè)熱門(mén)的腫瘤靶點(diǎn)，在短短十多年內，發(fā)展出三代產(chǎn)品。貝達藥業(yè)憑借一代產(chǎn)品創(chuàng )下十年百億銷(xiāo)售額，隨著(zhù)第三代產(chǎn)品的上市，以及在第四代產(chǎn)品布局上的領(lǐng)先，貝達藥業(yè)還將在EGFR-TKI賽道取得什么樣的成績(jì)，我們將持續關(guān)注。

       參考資料

       1.各大公司年報、季報，官網(wǎng)

       2.《中國肺癌靶向藥市場(chǎng)研究》，藥研網(wǎng)，2022-04-18

       3. 《先入咸陽(yáng)者為王：肺癌黃金靶點(diǎn)EGFR的第四次戰爭》，鈦媒體APP，2023-06-07

       4.《爭奪百億市場(chǎng)，EGFR抑制劑競爭進(jìn)入白熱化，貝達、翰森、艾力斯、石藥……》藥渡Daily，2022-11-25

       5.《第四代EGFR抑制劑即將亮相！奧希替尼耐藥的患者有哪些選擇？》，基因藥物匯，2022-05-26

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