尋夢(mèng)減肥藥創(chuàng )新大潮，siRNA的新賭局

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作者：徐林卓來(lái)源：氨基觀(guān)察

2023-06-12

6月5日，圣諾醫藥了公布siRNA藥物STP705，用于成人腹部減脂醫學(xué)美容治療的 I期臨床試驗中期數據。一直以來(lái)，siRNA主要在各類(lèi)腫瘤、心血管疾病和代謝類(lèi)疾病中展開(kāi)探索，在醫美領(lǐng)域的應用可以說(shuō)是別開(kāi)生面。

中國創(chuàng )新藥企們集結在新的十字路口，對減肥藥市場(chǎng)發(fā)起總攻。

他們之中，既有信達生物這樣被稱(chēng)之為bioPharma的信達生物，也有恒瑞醫藥等中國資歷最老的藥廠(chǎng)，甚至還有剛剛成立不久的“年輕人”，比如圣諾醫藥。

6月5日，圣諾醫藥了公布siRNA藥物STP705，用于成人腹部減脂醫學(xué)美容治療的 I期臨床試驗中期數據。

一直以來(lái)，siRNA主要在各類(lèi)腫瘤、心血管疾病和代謝類(lèi)疾病中展開(kāi)探索，在醫美領(lǐng)域的應用可以說(shuō)是別開(kāi)生面。

這也由此反映出，入局者們在各個(gè)層面展開(kāi)競爭。

這或許也意味著(zhù)，減肥藥的創(chuàng )新浪潮會(huì )持續很久。它不會(huì )一蹴而就，而是由多個(gè)小浪潮逐步向前，最終構成一個(gè)完整的大浪潮。

不同企業(yè)契機不相同，命運也不會(huì )完全相似。正如siRNA在減肥領(lǐng)域的新探索一樣，目前還沒(méi)有人知道它的未來(lái)會(huì )走向何方。

精準高效的減脂藥物

小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA），是一種具有20-25個(gè)核苷酸的雙鏈RNA，能干擾沉默mRNA翻譯，從而阻止目標蛋白產(chǎn)生。

圣諾醫藥的STP705，可以同時(shí)沉默TGF-β1和COX-2兩種基因。

轉化生長(cháng)因子β1（TGF-β1）和環(huán)加氧酯酶-2（COX-2）都是在癌癥中有重要作用的細胞因子，TGF-β1可以調節細胞增值、分化和凋亡，COX-2會(huì )促進(jìn)炎癥和增殖介質(zhì)發(fā)生。

二者可以相互調節。COX-2表達量的減少，會(huì )抑制TGF-β1激活通路；TGF-β1基因被沉默時(shí)，COX-2表達水平也下降。

一開(kāi)始，STP705的應用領(lǐng)域是腫瘤，不過(guò)后來(lái)被擴展到了增生性瘢痕（HS）的治療。

因為T(mén)GF-β1也被發(fā)現與細胞纖維化有關(guān)。在TGF-β1過(guò)表達時(shí)，會(huì )促進(jìn)膠原蛋白表達，不能被體內的膠原酶及時(shí)降解，造成膠原蛋白堆積，從而產(chǎn)生細胞纖維化，最終誘導疤痕的增生。

在研究過(guò)程中發(fā)現，STP705在沉默TGF-β1和COX2時(shí)，似乎能減少更多的膠原蛋白表達，明顯降低了膠原蛋白的沉積。

也正是這項研究成果，啟發(fā)了STP705在減肥領(lǐng)的使用，因為肥胖的主要特征之一就是膠原蛋白在脂肪組織中的沉積。

理論上，通過(guò)局部注射，將STP705注入到脂肪組織細胞中，TGF-β1和COX2基因被沉默，細胞中膠原蛋白的表達減少，膠原酶的降解作用效果增加，就可以起到減脂作用。

與當前火熱的多肽類(lèi)藥物相比，STP705提供了另一種減肥的方式。或許，小核酸藥物具有獨特的優(yōu)勢。

siRNA藥物的靶向方式為堿基配對，不需要特異性識別大分子蛋白的空間結構和氨基酸序列，結合效率高。

根據研究者的評估，隨機設計的siRNA有11%~18%的機率可達到90%~95%的沉默效果，58%-78%的機率能達到50%的沉默效果。

同時(shí)這種堿基配對的方式只能沉默同源基因，對無(wú)關(guān)基因沒(méi)有影響。在siRNA序列中配對的19~21nt中僅需改變一個(gè)核苷酸，就可使該siRNA消除靶基因的沉默效應。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，與多肽或抗體類(lèi)藥物相比，siRNA藥物STP705更加精準高效，并且還有產(chǎn)業(yè)化和依從性層面的優(yōu)勢。

產(chǎn)業(yè)化優(yōu)勢與高依從性

當前大火的司美格魯肽是多肽類(lèi)藥物，一直都受到產(chǎn)能不足的限制。

因為多肽類(lèi)藥物生產(chǎn)時(shí)間長(cháng)，而且合成過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)對多肽的化學(xué)和物理穩定性都會(huì )產(chǎn)生影響，甚至可能會(huì )影響產(chǎn)品的免疫原性。因此，對純化的要求更高，在制造過(guò)程中，下游加工占總成本的很大一部分。

siRNA藥物在合成工藝上比較簡(jiǎn)單，使用化學(xué)合成的方法總制備時(shí)間為4-14天，且不涉及表達與純化過(guò)程，與多肽類(lèi)藥物相比生產(chǎn)成本低。

而依從性方面，GLP-1藥物雖然最新的研發(fā)結果已經(jīng)到口服階段，但目前獲批上市的還是注射劑類(lèi)藥物，且需要每周注射一次。

siRNA受惠于基因沉默的機理，在細胞質(zhì)內能長(cháng)期具有活性，給藥間隔時(shí)間都較長(cháng)。

目前已經(jīng)上市的幾款siRNA給藥間隔都在20天以上，其中最長(cháng)給藥時(shí)間間隔為3個(gè)月。

臨床試驗時(shí)，STP705的注射間隔為28天。

而Alnylam在研的INHBE通過(guò)肝臟IKARIA技術(shù)平臺，將擁有更長(cháng)的活性半衰期，具有每年給藥1次的潛力。

毫無(wú)疑問(wèn)的，比起需要頻繁給藥的GLP-1藥物，siRNA藥物的患者依從性會(huì )更好，畢竟一針注射劑就可以使用一個(gè)月。

顯而易見(jiàn)的一點(diǎn)是，在生產(chǎn)效率、成本和患者依從性上，siRNA藥物明顯優(yōu)于多肽類(lèi)藥物。

當然，上述潛在優(yōu)勢都是理論可能，一切還需要探索者們用臨床數據來(lái)證明自己。

剛剛起步的快捷通道

從藥物的機制來(lái)講，siRNA具有明顯優(yōu)勢，不過(guò)臨床表現還未有定論。

圣諾醫藥公布的Ⅰ期臨床結果，只證明了在6位受試者（42個(gè)組織樣本）中沒(méi)有出現明顯的不良事件，且顯示出脂肪重塑的組織學(xué)證據，具體的減重效果尚無(wú)數據公布。