多梳家族蛋白（PcG）是一類(lèi)在進(jìn)化上高度保守的與生長(cháng)發(fā)育相關(guān)的轉錄抑制因子，最早在果蠅中發(fā)現，其作用機制主要是通過(guò)修飾組蛋白或改變染色質(zhì)結構進(jìn)而引起同源異型基因或發(fā)育調控基因的表達沉默。
PcG有多個(gè)家族成員，其中發(fā)揮轉錄抑制功能的主要有 PRC1和PRC2，兩者由不同的催化和調節亞基組成。其中PRC1蛋白復合物具有E3泛素連接酶活性，底物通常為單泛素化的組蛋白H2AK119。PRC2蛋白復合物具有甲基轉移酶活性，可以催化組蛋白H3K27的二甲基化和三甲基化修飾反應。
PRC1和PRC2的構成和主要亞基示意圖
作為PcG家族的代表性成員，PRC2是一種通過(guò)沉默特定基因表達維持核染色質(zhì)抑制狀態(tài)的多亞基復合物，是重要的表觀(guān)修飾酶，核心亞基包括組蛋白甲基轉移酶2(EZH2) 、胚胎外胚層發(fā)育蛋白(EED）、zeste抑制子(SUZ12)和視網(wǎng)膜母細胞瘤抑制因子相關(guān)蛋白（RbAp46/48），可對組蛋白H3的27位賴(lài)氨酸K27進(jìn)行甲基化修飾，具有轉錄抑制的作用。研究發(fā)現，PRC2的失調與血液系統及實(shí)體惡性腫瘤有關(guān)，并與癌癥的不良預后相關(guān)。
2022年2月，生命學(xué)院戚煒課題組在國際學(xué)術(shù)期刊Cell Death and Disease上在線(xiàn)發(fā)表論文“Induction of senescence-associated secretory phenotype underlies the therapeutic efficacy of PRC2 inhibition in cancer”，該研究揭示了PRC2抑制劑抑制腫瘤生長(cháng)的分子機理。
PRC2抑制劑治療腫瘤的機理模型圖
其中，EZH2在多種人類(lèi)癌癥中呈現高表達或者功能獲得性突變，且與腫瘤預后存在相關(guān)性。EZH2靶點(diǎn)已成為近年表觀(guān)遺傳抗腫瘤領(lǐng)域研究的熱門(mén)靶點(diǎn)，全球首 個(gè)EZH2抑制劑Tazemetostat已于2020年被FDA批準用于治療晚期上皮樣肉瘤和濾泡性淋巴瘤。不過(guò)，EZH2二次突變引起的獲得性耐藥問(wèn)題限制了EZH2抑制劑在臨床中的應用。
晶體結構研究發(fā)現，EED與組蛋白H3第27位賴(lài)氨酸（H3K27me3）的結合導致EZH2上刺激響應基序(SRM) 的構象變化，從而提高了其催化效率。這給藥物化學(xué)工作者啟發(fā)，可能通過(guò)開(kāi)發(fā)靶向EED的小分子化合物調節PRC2 的活性。而且，EED抑制劑有可能通過(guò)克服對EZH2抑制劑的耐藥，以及同時(shí)抑制EZH2和EZH1產(chǎn)生更強的抗腫瘤效果。
EDD抑制劑研究進(jìn)展
目前，全球藥企已研發(fā)出多款EED抑制劑，詳見(jiàn)下表。整體來(lái)看，在研EED抑制劑大多處于早期臨床，多被開(kāi)發(fā)用于治療血液腫瘤和實(shí)體瘤。此外，EED抑制劑還有望通過(guò)增加胎兒血紅蛋白（HbF）的表達，對多種血紅蛋白相關(guān)的貧血疾病產(chǎn)生治療作用。
全球部分在研EED抑制劑
HJM-353
HJM-353是和徑醫藥與上海科技大學(xué)合作開(kāi)發(fā)的具有口服活性、新型強效、高選擇性EED抑制劑，通過(guò)阻斷三甲基化的H3K27me3與EED的結合，破壞H3K27me3-EED-EZH2的相互作用，從而實(shí)現對PRC2整體活性的抑制。HJM-353具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，在多種屬動(dòng)物中具有很好的生物利用度，且安全窗口較大。臨床前研究表明：HJM-353在多種腫瘤細胞和動(dòng)物模型中具有很好的抗腫瘤活性，并且對他澤司他（全球首 創(chuàng )的EZH2抑制劑）的耐藥株同樣有效。2022年12月，HJM-353先后在美國和國內獲批1期臨床，用于治療晚期血液腫瘤和實(shí)體瘤。
APG-5918
APG-5918是亞盛醫藥開(kāi)發(fā)的具有口服活性、新型強效、高選擇性EED蛋白小分子抑制劑，具有高度結合親和力。作為一種變構抑制劑，APG-5918能選擇性結合EED蛋白，通過(guò)調節腫瘤表觀(guān)遺傳學(xué)及腫瘤微環(huán)境，有望克服腫瘤耐藥，實(shí)現完全和持久的腫瘤消退。2021年該藥相關(guān)研究結果榮登榮登藥化頂級期刊JMC。2022年6月和11月，APG-5918先后在美國和國內獲批臨床，用于治療晚期實(shí)體瘤或血液系統惡性腫瘤。
FTX-6058
FTX-6058是一種口服小分子EED抑制劑，被開(kāi)發(fā)用于治療鐮狀細胞病（SCD）和其他血紅蛋白病，曾被FDA授予治療SCD的快速通道認證和孤兒藥認證。在SCD患者中開(kāi)展的1b期多中心開(kāi)放標簽試驗的初步數據顯示：FTX-6058實(shí)現了HbF絕 對水平的增加，這與潛在的總體患者獲益相關(guān)。而且，FTX-6058在SCD患者中普遍耐受性良好，接觸時(shí)間長(cháng)達三個(gè)月，未報告與藥物相關(guān)的嚴重不良事件。遺憾的是，FDA于2023年2月口頭通知公司，就FTX-6058用于潛在治療SCD的試驗性新藥(IND)申請收到臨床試驗暫停通知。
ZJH-16
ZJH-16是一種新型的EED靶向先導化合物，以極高親和力直接結合到EED的H3K27me3結合口袋，并有效抑制了KARPAS422和Pfeiffer細胞的增殖。在這兩個(gè)EZH2功能獲得性突變的淋巴瘤細胞中，ZJH-16選擇性地與EED結合并降低H3K27三甲基化水平。同時(shí)，ZJH-16顯著(zhù)抑制了KARPAS422細胞中PRC2的基因沉默功能。而且，ZJH-16具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征，具有出色的口服生物利用度。更重要的是，ZJH-16口服后在KARPAS422異種移植模型中顯示出完全的腫瘤消退，腫瘤生長(cháng)抑制率接近100%。
EED抑制劑的開(kāi)發(fā)并不順利，除了FTX-6058臨床試驗暫停，據悉諾華的MAK683也已從其研發(fā)管線(xiàn)中砍除。MAK683是EDD抑制劑領(lǐng)域進(jìn)展進(jìn)展最快的一款藥物，此前已進(jìn)入2期臨床。
總 結
與EZH2靶點(diǎn)相比，EED靶點(diǎn)進(jìn)展較慢，且在研藥物少。除有潛力治療腫瘤，EED抑制劑還有望通過(guò)增加胎兒血紅蛋白（HbF）的表達，治療多種血紅蛋白相關(guān)的貧血疾病。我國藥企也積極布局EED靶點(diǎn)，雖然相關(guān)藥物目前進(jìn)展還算順利，但是也不能太過(guò)樂(lè )觀(guān)，畢竟新藥研發(fā)失敗風(fēng)險相當高。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
