人體的骨骼是不斷變化的活組織，從出生到成年，骨骼都在發(fā)育和壯大。隨著年齡的增長，一些破骨細胞開始溶解骨基質，而成骨細胞會沉積類骨質，這個過程被稱為骨重建。

       關于骨質疏松癥

       骨質疏松癥是最常見的骨骼疾病，2001年美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）將骨質疏松癥（OP）定義為骨強度下降導致骨折危險性升高的一種骨骼疾病，骨強度主要由骨密度和骨質量來體現(xiàn)。

       對于骨質疏松癥患者來說，骨質溶解流失超過了新骨生長的速度，導致骨骼變得多孔脆弱，容易斷裂，且骨折的風險大大增加。

       根據(jù)病因，骨質疏松癥可分為原發(fā)性骨質疏松癥和繼發(fā)性骨質疏松癥。原發(fā)性骨質疏松癥包括絕經(jīng)后骨質疏松癥（I型）、老年骨質疏松癥（II型）和特發(fā)性骨質疏松癥（包括青少年型）。

       其中絕經(jīng)后骨質疏松癥一般發(fā)生在女性絕經(jīng)后5～10年內，老年骨質疏松癥一般指70歲以后發(fā)生的骨質疏松癥，特發(fā)性骨質疏松癥主要發(fā)生在青少年，病因尚未明。繼發(fā)性骨質疏松癥指由任何影響骨代謝的疾?。ㄈ缂谞钕兕惣膊?、甲狀旁腺疾病、糖尿病、性腺疾病等）和/或藥物（如糖皮質激素、免疫抑制劑、抗癌藥等）及其他明確病因導致的骨質疏松癥。

       骨質疏松癥早期通常沒有明顯臨床表現(xiàn)，被認為是“沉默的殺手”。骨質疏松癥臨床表現(xiàn)主要為疼痛、脊柱變形和骨折。疼痛是骨質疏松癥最常見的癥狀，以腰背痛多見，也是大部分患者就診的首要癥狀。脊柱變形多見于嚴重骨質疏松癥患者，會使身體負重力線改變，從而加重脊柱、下肢關節(jié)疼痛。骨折是骨強度下降的最終體現(xiàn)，髖部和椎體脆性骨折是骨質疏松癥的重要臨床表現(xiàn)。

       骨質疏松癥是一個增齡性疾病，是老年患者致殘和致死的主要原因之一，目前已成為全球重要的公共衛(wèi)生問題。隨著老齡化加劇，我國骨質疏松癥患病人數(shù)已位于全球第 一。據(jù)2018年國家衛(wèi)生健康委員會開展的首次中國居民骨質疏松癥流行病學調查：我國50歲以上人群骨質疏松癥患病率為19.2%，其中男性骨質疏松癥患病率為6.0%，女性患病率則達到32.1%；65歲以上女性的骨質疏松癥患病率更是高達51.6%。我國男性骨質疏松癥患病率水平與各國差異不大，女性患病率水平顯著高于歐美國家，與日韓等亞洲國家相近。

       骨質疏松癥治療藥物

       目前，骨質疏松癥防治藥物主要包括骨骼健康基礎用藥、鈣吸收促進劑、骨吸收抑制劑、骨形成促進劑以及其他機制類藥物，詳見下表。其中骨代謝調節(jié)劑中的鈣劑和維生素D是日常防治骨質疏松癥的基本藥物。

       骨質疏松癥防治藥物分類

       治療上，骨質疏松癥藥物的選擇依據(jù)骨折風險分層的治療策略，主要包括骨折高風險和極高骨折風險者。對于骨折高風險者建議首選口服雙膦酸鹽（如阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉等）；對于口服不耐受者可選擇唑來膦酸或地舒單抗；對于極高骨折風險者，初始用藥可選擇：特立帕肽、唑來膦酸、地舒單抗、羅莫佐單抗或續(xù)貫治療；而對于髖部骨折極高風險者，建議優(yōu)先選擇唑來膦酸或地舒單抗。

       骨質疏松癥市場的兩個新力軍

       地舒單抗和羅莫單抗是近年來新批準的抗骨質疏松癥藥物，其中地舒單抗是首 個且唯一獲批的RANKL靶向單克隆抗體，通過靶向阻斷RANK和RANKL的結合來抑制破骨細胞的活性，在抑制成熟破骨細胞功能的同時，還可以抑制破骨前體細胞成熟，減少骨質吸收、促進骨重建，從而延遲和減少骨相關事件發(fā)生。

       目前，原研地舒單抗普羅力已在美國獲批多個適應癥：用于骨折高風險的絕經(jīng)后女性骨質疏松癥的治療；用于骨折高風險的骨質疏松癥男性，增加骨量；用于骨折高風險的男性和女性，治療糖皮質激素誘導的骨質疏松癥（GIOP）；用于接受雄激素剝奪療法（ADT）治療前列腺癌的骨折高風險男性患者，增加骨量；用于接受芳香化酶抑制劑輔助治療乳腺癌的骨折高風險女性患者，增加骨量。

       2023年5月，安進公布的一項針對近50萬絕經(jīng)后骨質疏松癥女性的真實世界研究的最新數(shù)據(jù)顯示：與口服阿侖膦酸鈉相比，普羅力降低了患者的骨折風險。而且，隨著時間的推移，普羅力的治療也與更多的骨折風險降低有關。

       羅莫單抗（Romosozumab，Evenity）是一種人源化單克隆抗體（IgG2），可以抑制骨硬化蛋白（SOST）的活性發(fā)揮作用，在加速骨形成的同時減少骨吸收，增加骨密度。2019年4月，該藥在美國被批準用于治療絕經(jīng)后女性伴隨有高骨折風險的骨質疏松癥。此外，該藥還在日本批準用于高骨折風險的男性骨質疏松癥患者，降低骨折風險并增加骨密度。

       骨質疏松癥治療新靶點被發(fā)現(xiàn)

       目前，全球還有多款在研治療骨質疏松癥的藥物，詳見下表。

       全球部分在研骨質疏松癥新藥

來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       納樂舒單抗（JMT103）

       納樂舒單抗（JMT103）是石藥集團子公司津曼特生物開發(fā)的一款靶向RANKL的全人源IgG4亞型單克隆抗體，通過皮下注射方式給藥，通過阻斷RANKL與破骨細胞前體細胞、破骨細胞、破骨細胞樣巨細胞等細胞的膜上受體RANK結合，進而抑制RANKL-RANK信號通路介導的上述細胞分化成熟與功能活性，擬被開發(fā)用于治療與RANKL-RANK信號通路活化導致的相關疾病，如骨巨細胞瘤、骨質疏松癥、腫瘤骨轉移等。

       目前，納樂舒單抗針對絕經(jīng)后骨質疏松癥和糖皮質激素性骨質疏松癥的臨床試驗已進入2期。不過，納樂舒單抗治療不可切除或手術困難的骨巨細胞瘤的上市申請已被CDE納入優(yōu)先審評。

       SHR-1222

       SHR-1222是一款靶向硬骨素（SOST）的單抗藥物。在OVX模型中，SHR-1222結合并抑制硬骨素，具有競爭性的體內療效。SHR-1222劑量依賴性地增加全身和腰椎BMD，具有潛在Best-in-class潛力。

       TST002（Blosozumab）

       TST002（Blosozumab）是一種針對嚴重骨質疏松癥的人源化抗SOST單克隆抗體候選藥物，2019年創(chuàng)勝集團從禮來引進，獲得其大中華區(qū)開發(fā)及商業(yè)化的授權。2023年5月，創(chuàng)勝集團宣布TST002單次給藥用于治療中國絕經(jīng)后婦女和骨密度降低老年男性的1期臨床試驗取得積極結果：TST002在所有劑量組中的整體安全性和耐受性良好。

       療效方面，所有200-1200mg劑量組在接受單劑量TST002治療后第85天均顯示出具有臨床意義的腰椎骨密度增加，與Blosozumab相似劑量水平的單劑量研究療效相當。所有劑量組在第85天腰椎骨密度較基線平均增加3.52%–5.94%，均超過最小顯著差異(2.77%)。而安慰劑組的腰椎骨密度則只增加了0.3%

       MT1009

       MT1009是麥科奧特研發(fā)的一款創(chuàng)新性雙功能肽，擬通過皮下注射給藥。公開資料顯示，MT1009具有人類甲狀腺素相關肽（PTHrP）和成骨生長肽（OGP）雙靶點作用，是一款作用在成骨細胞及骨髓間充質干細胞的預防及治療骨質疏松癥的藥物。

       臨床前研究表明，MT1009的作用機理包括：可改善松質骨骨微結構，增加骨韌性，提高抗骨折能力；促進血液中Ca2+的重吸收并沉積在骨小梁中，促進血鈣及骨鈣的平衡，增加骨強度；平衡促進多系造血功能，增加骨髓造血干細胞及成骨細胞數(shù)目。2023年3月，MT1009在國內獲批臨床，擬開發(fā)用于治療糖皮質激素誘導的骨質疏松癥。

       隨著研究的深入，除了上述藥物相關作用靶點，研究還發(fā)現(xiàn)Dickkopf相關蛋白1（DKK-1）、人抗原R（HuR）、機械敏感脂解因子RCN2、Sigma-1受體、成纖維細胞激活蛋白（Fap）、去泛素化酶OTUB1、骨連接蛋白SPARC等均有望成為治療骨質疏松癥的新潛在靶點。

       總     結

       據(jù)統(tǒng)計，目前全世界大約2億人患骨質疏松癥，躍居各種常見病的第7位。據(jù)悉，2015～2019年全球骨質疏松癥藥物市場相對穩(wěn)定，小幅增長，2019年全球銷售額為97.09億美元。從TOP20的產(chǎn)品看，以RANKL抑制劑、甲狀旁腺激素類似物、雙膦酸鹽類藥物、鈣劑與維生素D、選擇性雌激素受體調節(jié)劑這五大類藥物為銷售主流。

       值得一提的是，RANKL抑制劑地舒單抗雖然獲批較晚，但卻是目前骨質疏松癥藥物市場的佼佼者。預計隨著新型骨質疏松癥藥物的獲批上市，骨質疏松癥藥物市場競爭將更加激烈，未來市場格局如何，大家可以拭目以待。