還記得曾經(jīng)火遍社交網(wǎng)絡(luò )的“冰桶挑戰”嗎？意在引起人們對罕見(jiàn)病肌萎縮性側索硬化癥（ALS，也稱(chēng)“漸凍人癥”）這種疾病的關(guān)注。參與者要將一桶冰水從自己頭上倒下，并將過(guò)程拍成視頻上傳至社交網(wǎng)絡(luò )。

       過(guò)往ALS一直都被外界所忽視。著(zhù)名物理學(xué)家斯蒂芬•霍金及前美國棒球明星盧•賈里格（在美國，此癥一直以他而命名）都是ALS患者。

       肌萎縮側索硬化

       肌萎縮側索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）主要癥狀為四肢和軀干肌肉表現進(jìn)行性加重的肌肉無(wú)力和萎縮，逐漸失去運動(dòng)功能，像被“凍住”一般。

       這是一種病因未明、主要累及大腦皮質(zhì)、腦干和脊髓運動(dòng)神經(jīng)元的神經(jīng)系統變性疾病。ALS屬于罕見(jiàn)病，發(fā)病率約為10萬(wàn)分之2到10萬(wàn)分之5，被世界衛生組織列為與艾滋病、癌癥等并列的5大絕癥之一。中國大約有20萬(wàn)左右的患者，且這個(gè)數字還在逐年遞增。

       Pegcetacoplan“折戟”

       Apellis Pharmaceuticals，Inc.（Nasdaq：APLS）在24號宣布，研究Pegcetacoplan治療肌萎縮側索硬化癥（ALS）的2期MERIDIAN研究在第52周未達到其功能和生存綜合評估（CAFS）等級評分的主要終點(diǎn)。該研究也未達到關(guān)鍵的次要療效終點(diǎn)。此外，Pegcetacoplan在研究中耐受性良好，數據與既定的安全性一致。

       也就是說(shuō)，安全性沒(méi)有問(wèn)題，問(wèn)題出在了療效上。

       為什么會(huì )這樣呢？很大程度的原因在于A(yíng)LS發(fā)病原因未知，沒(méi)有明確的靶點(diǎn)，對新藥的開(kāi)發(fā)造成了很大的困難。各個(gè)公司也是進(jìn)行了多種嘗試，摸著(zhù)石頭過(guò)河。正是由于這種不確定性，造成了研發(fā)過(guò)程屢屢受挫，大量公司的研發(fā)也因此陷入僵局。

       基于上述臨床結果，Apellis和Sobi計劃停止開(kāi)發(fā)用于A(yíng)LS的全身性治療的Pegcetacoplan。這一決定并不意外，因為今年4月，根據獨立數據監測委員會(huì )的建議，Apellis和Sobi就停止了研究開(kāi)放標簽部分的治療。

       這次臨床試驗用藥Pegcetacoplan并非籍籍無(wú)名之輩。它是一種靶向C3療法，旨在調節補體級聯(lián)的過(guò)度激活，補體級聯(lián)是人體免疫系統的一部分，可降低許多嚴重疾病的發(fā)作和進(jìn)展。

       今年2月，該藥物以商品名Syfovre創(chuàng )造了歷史。FDA批準Apellis補體C3環(huán)肽抑制劑Pegcetagoplan上市，用于治療繼發(fā)于年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）的地圖樣萎縮（GA），這是首 款針對該適應癥的上市藥物。地理萎縮是年齡相關(guān)性黃斑變性的晚期階段，是導致失明的主要原因之一。

       5月4日，Apellis Pharmaceuticals報告其2023年第一季度財務(wù)業(yè)績(jì)。其中SYFOVRE™ (Pegcetacoplan injection) 和EMPAVELI®（Pegcetacoplan）在美國的產(chǎn)品凈收入分別為1840萬(wàn)美元和2040萬(wàn)美元。

       不到三個(gè)月時(shí)間能收獲如此高的銷(xiāo)售業(yè)績(jì)，不可謂不優(yōu)秀。但面對未知的ALS領(lǐng)域，該藥物還是不幸折戟。

       Apellis表示計劃對數據進(jìn)行徹底分析，以深入了解試驗結果，并在未來(lái)的醫學(xué)會(huì )議上介紹研究結果。Apellis首席開(kāi)發(fā)官Jeffrey Eisele在一份聲明中表示，該公司希望MERIDIAN研究產(chǎn)生的數據“將繼續支持ALS的未來(lái)研究和開(kāi)發(fā)。

已有手段非常有限

患者急需新型治療方式

       ALS患者的治療選擇非常有限。FDA分別于上世紀90年代和2017年批準了兩款ALS治療藥物利魯唑（Riluzole）和依達拉奉（Edaravone），后于2022年9月批準了Relyvrio。

數據來(lái)源：藥渡數據

       利魯唑（Riluzole）

       利魯唑（Riluzole）是賽諾菲公司開(kāi)發(fā)的藥物，1996年美國FDA批準上市，是第一個(gè)獲美國FDA和歐盟批準用于治療ALS的藥物。它的主要作用是抑制多種受體和離子通道介導的谷氨酸突觸傳導和神經(jīng)元超興奮性，提高神經(jīng)營(yíng)養因子的表達量，保護神經(jīng)元免受興奮毒 性損傷，保護神經(jīng)元的存活，從而可以改善ALS患者的生活質(zhì)量。

       依達拉奉（Edaravone）

       依達拉奉（Edaravone）是一種自由基清除劑，由2001年日本田邊三菱制藥公司研制上市，治療腦卒中。研究認為，依達拉奉可清除自由基并防止腦細胞（血管內皮細胞/神經(jīng)細胞）出現氧化損傷，從而延緩ALS的疾病進(jìn)展。該藥用于治療ALS適應癥在日本（2015年）以商品名Radicut獲準上市，在美國（2017年）和加拿大（2020年）以商品名Radicava獲準上市。

       2022年9月，Amylyx公司的Relyvrio（苯丁酸鈉和牛磺酸二醇口服固定劑量配方）獲得了FDA的批準， Relyvrio是兩種藥物苯丁酸鈉（Sodium Phenylbutrate）和牛磺酸二醇（Taurursodiol）的復方制劑。苯丁酸鈉是一種組蛋白脫乙酰酶抑制劑，牛磺酸二醇與線(xiàn)粒體凋亡抑制有關(guān)。相較于安慰劑，Relyvrio治療使中位生存期延長(cháng)了6.5個(gè)月。Relyvrio已在美國和加拿大獲得對ALS治療授權。

       在過(guò)去兩年中，來(lái)自Biogen、Cytokinetics、Alexion Pharmaceuticals和Biohaven等公司的ALS藥物都遇到了臨床障礙。其中，Biogen的藥物臨床效果雖然未達預期，但因為顯著(zhù)降低了ALS生物標識物數量，因此獲得了FDA的加速審批。

       4月25日，Biogen/lonis聯(lián)合宣布FDA已同意加速批準用于治療超氧化物歧化酶1(SOD1)突變所致肌萎縮側索硬化（ALS）的反義寡核苷酸療法Tofersen，這是首 款針對ALS的基因靶向療法。接受Tofersen治療的患者人群在臨床肌萎縮側索硬化功能評定量表（ALSFRS-R）相較基線(xiàn)下降較少，不具有統計學(xué)意義。但在生物標志物研究中，Tofersen可顯著(zhù)降低患者體內SOD1蛋白水平，且降低了與神經(jīng)軸突損傷相關(guān)的神經(jīng)絲輕鏈（NfL）的水平。NfL是神經(jīng)退行性標志物，可作為神經(jīng)退行性疾病的替代終點(diǎn)。因此，Biogen基于Tofersen能夠顯著(zhù)降低NfL水平，向FDA提出加速批準的申請。

面對ALS這座大山

走到三期卻失敗的嘗試

       間充質(zhì)干細胞（MSC）-NTF細胞療法（NurOwn）

       間充質(zhì)干細胞（MSC）-NTF細胞療法（NurOwn）是首 個(gè)通過(guò)隨機安慰劑對照關(guān)鍵試驗評估的ALS細胞治療方案。從患者自己的骨髓中收集成體干細胞，進(jìn)行擴增和體外操作以分泌NTFs。隨后，通過(guò)鞘內注射將細胞移植回患者體內。2020年11月17日，Brainstorm公司宣布，在研干細胞產(chǎn)品NurOwn®治療漸凍人癥的3期臨床試驗中，顯示未能達到主要終點(diǎn)指標和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。值得一提的是，NurOwn®在病情較輕的患者組中產(chǎn)生了具有臨床意義的作用，會(huì )使病情較輕的患者受益。

       Aldesleukin

       Aldesleukin，癌癥免疫治療“老兵”，是一種重組人IL-2，與內源性IL-2具有本質(zhì)上相似的藥理學(xué)特性。低劑量IL-2可增強自身炎癥條件下的調節性T（Treg）細胞功能，而神經(jīng)炎癥是ALS的一個(gè)關(guān)鍵致病特征。采用嵌入式實(shí)驗藥物方法的2/3期臨床試驗（MIROCALS，NCT02059759）正在進(jìn)行，用于評估低劑量Aldesleukin在36例ALS患者中的作用。該試驗涉及220名參與者，為期18個(gè)月。該試驗的結果目前正在分析中。

       Ravulizumab

       Ravulizumab是一種人源化抗C5抗體，用于治療ALS和其他罕見(jiàn)疾病。它是一種末端補體抑制劑，特異性地與C5補體蛋白結合，具有高親和力，從而抑制其切割成C5a和C5b，防止末端膜攻擊復合體C5b9的生成和促炎C5a片段的產(chǎn)生。進(jìn)行了3期CHAMPION-ALS試驗（NCT04248465），以評估Rravulizumab治療ALS的療效和安全性。在完成預先確定的中期分析后，由于缺乏療效，于2021年8月停止了這項試驗。

       Verdiperstat

       靶向神經(jīng)炎癥的Verdiperstat是由Biohaven制藥開(kāi)發(fā)的一種口服的髓過(guò)氧化物酶（MPO）小分子抑制劑。MPO可促進(jìn)在大腦中氧化應激和炎癥反應，抑制MPO可緩解與神經(jīng)炎癥相關(guān)的病理表征。2021年9月27日，Biohaven公布了一項Verdiperstat 治療多系統萎縮癥（MSA）3期研究的分析結果。無(wú)論是預先指定的主要療效指標，亦或是關(guān)鍵的次要療效指標上，Verdiperstat均未與安慰劑達到統計學(xué)顯著(zhù)差異。安全性數據的初步分析與此前的總體情況一致。

       除上述ALS治療藥物外，臨床前研究表明還有包括QRA-244（Kv7離子通道開(kāi)放劑）、M102（多巴胺受體激動(dòng)劑）、COYA-201（Treg細胞源性的外泌制備物）對ALS具有潛在的治療作用。

       總     結

       近幾年有效ALS藥物的市場(chǎng)份額呈逐年增長(cháng)的趨勢。根據Grand View Research的一份新報告，2018年全球ALS治療市場(chǎng)規模約為5.4億美元，預計到2026年將達到8.9億美元，2019-2026期間復合年增長(cháng)率將為5.8%。

       新藥研發(fā)從來(lái)都不是一件易事，尤其是對ALS這種發(fā)病機理不明的疾病來(lái)說(shuō)。長(cháng)期以來(lái)，神經(jīng)退行性疾病的治療和緩解藥物都非常有限，且效果難以讓人滿(mǎn)意，而該領(lǐng)域的新藥研發(fā)同樣是令制藥行業(yè)屢屢受挫。但醫藥公司在這條賽道上，不斷向上進(jìn)行著(zhù)攀登，尤其是今年還迎來(lái)了第3款獲批治療ALS的藥物Relyvrio，都預示著(zhù)在治療ALS上又向前跨進(jìn)了一大步。在這里，我們也許需要對這些“失敗者”唱一首贊歌，感謝他們不懈的努力。

       ALS或許只是一個(gè)開(kāi)始，隨著(zhù)藥企和監管機構的更多介入，可以期待未來(lái)將會(huì )有更多的神經(jīng)退行性疾病受到大眾關(guān)注，這類(lèi)患者也能獲得更多更有效更安全的治療。