在一眾靶點(diǎn)中，c-MET是當之無(wú)愧的“老人”。早在1984年，美國著(zhù)名科學(xué)家就在試驗室中，發(fā)現了c-MET信號通路。
不過(guò)，在創(chuàng )新藥領(lǐng)域，向來(lái)不是以年齡論資排輩。畢竟，從機制發(fā)現到最終成藥，沒(méi)有人知道需要多長(cháng)時(shí)間。
c-MET也是如此。被發(fā)現后的很多年里，c-MET這一靶點(diǎn)都默默無(wú)聞。不管是c-MET大分子還是小分子，挫折不斷。雖然c-MET多靶點(diǎn)抑制劑獲得了成功，但依然有升級空間。
幸運的是，近幾年來(lái)，情況得到了改觀(guān)，單靶點(diǎn)c-MET抑制劑和EGFR/c-MET雙抗紛紛上岸。
2020年5月，諾華的c-MET抑制劑卡馬替尼獲的FDA批準上市，成為了首 款獲得FDA批準的C-MET單靶點(diǎn)抑制劑。2022年，卡馬替尼銷(xiāo)售額凈增長(cháng)超過(guò)30%，達到了1.3億美元。
2021年5月，強生研發(fā)的EGFR/c-MET的雙抗Amivantamab獲FDA批準上市。分析師預測，其銷(xiāo)售額在2027年將達到4億美元。
沉寂了多年的老靶點(diǎn)即將爆發(fā)，不少玩家開(kāi)始切入這一賽道。從小分子抑制劑到單抗、雙抗，再到ADC，諸多技術(shù)路線(xiàn)相互碰撞，大戰一觸即發(fā)。
歷久彌新的抗癌靶點(diǎn)
C-MET，是一種在人體內由原癌基因編碼的蛋白質(zhì)，其能夠和配體HGF（肝細胞生長(cháng) 因子）結合，激活PI3K/AKT、RAS/ERK/MAPK、Wnt/β-catenin等下游多條重要信號通路。
正常情況下，這些信號通路是用于調配胚胎發(fā)育、細胞增殖、組織修復等情況，但狡猾的癌細胞也會(huì )利用這一信號通路，促進(jìn)腫瘤的生成和轉移。
所以，如果能夠切斷這一信號通路，就可以抑制癌細胞的生成和增殖。
更重要的是，目前在多種癌癥中都發(fā)現了c-MET信號通路異常的現象，包括非小細胞肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等。
這也意味著(zhù)，一款出色的c-MET抑制劑，可能作用于不同的癌種，具有廣闊的前景。因此，c-MET一度成為癌癥治療的熱門(mén)靶點(diǎn)。
不過(guò)，c-MET的致癌機制頗為復雜，在不同的癌種中機制并不相同。
就現階段研究來(lái)看，該信號通路異常激活主要包括c-MET基因擴增、c-MET基因突變（主要為Exon14突變）、c-MET基因過(guò)表達。
在胃癌和食管癌中，常會(huì )出現c-MET基因擴增的情形。一般情況下，c-MET基因擴增常常發(fā)現在對表皮生長(cháng) 因子受體（EGFR）靶點(diǎn)藥物產(chǎn)生耐藥性的患者中，其與EGFR抑制劑的耐藥性有很大關(guān)聯(lián)，但對c-MET抑制劑反應較低。
在甲狀腺癌，結直腸癌，卵巢癌，胰 腺癌和乳腺癌等癌種中，則常常會(huì )出現c-MET配體蛋白過(guò)表達的情況。雖然c-MET蛋白過(guò)表達檢查比例高，但其對目前的c-MET抑制劑并不敏感，并不是當下研究的主要方向。
在1%-4%的非小細胞肺癌患者中，則會(huì )出現針對c-MET外顯子14跳躍突變（c-METex14）的情況。當外顯子14 發(fā)生跳躍突變時(shí)，會(huì )造成c-MET蛋白降解障礙，c-MET信號通路持續遭遇激活刺激下，最終導致細胞過(guò)度增殖分裂，誘導細胞癌變。
雖然非小細胞肺癌患者中，c-METex14出現的比例并不算高，但考慮到我國國每年新發(fā)的肺癌超過(guò)80萬(wàn)例，在這一龐大的患者基數下，1%-4%的突變頻率同樣對應數量不小的患者規模。
所以，圍繞c-METex14的藥物研發(fā)，成為當下的熱點(diǎn)。
c-MET小分子藥物競爭升級
在c-MET抑制劑的研發(fā)之路上，小分子抑制劑的步伐走的最快。
早在2011年，多靶點(diǎn)c-MET抑制劑克唑替尼獲得FDA批準上市，為c-MET-14跳躍突變的非小細胞肺癌患者帶來(lái)福音。
在克唑替尼問(wèn)世之前，這類(lèi)患者只能接受鉑類(lèi)化療，效果差強人意，患者緩解率極低不到10%，其中半數患者持續治療時(shí)間不到3個(gè)月。
而隨著(zhù)克唑替尼的問(wèn)世，患者的生存率得到了大幅改善。在名為PROFILE-1001的臨床試驗，c-MET-14跳躍突變的客觀(guān)緩解率達到了32%，中位無(wú)進(jìn)展生存期達到7.3個(gè)月。
在此后，全球又有多款c-MET抑制劑問(wèn)世。如今全球范圍內，已經(jīng)有7款c-MET小分子抑制劑被研發(fā)出來(lái)。
根據這些c-MET小分子抑制劑原理與結合位點(diǎn)的不同，可以被分為Ⅰ類(lèi)、Ⅱ類(lèi)、III類(lèi)。
其中，Ⅰ類(lèi)藥物主要作用于c-MET催化結構域。而根據選擇性不同，Ⅰ類(lèi)藥物又可以分為多Ⅰa類(lèi)多激酶抑制劑，和Ⅰb類(lèi)單一激酶抑制劑。
早期的小分子抑制劑主要是Ⅰa類(lèi)，如克唑替尼。多激酶抑制劑優(yōu)勢在于可以識別多個(gè)靶點(diǎn)，但對單一靶點(diǎn)的選擇性不夠。所以，現在的c-MET小分子抑制劑一般是具有高選擇性的單一激酶抑制劑，也就是Ⅰb類(lèi)藥物。如卡馬替尼、賽沃替尼、特泊替尼、谷美替尼都屬于Ⅰb類(lèi)藥物。
這類(lèi)藥物能夠與c-MET蛋白較為獨特鉸鏈區域結合，形成緊密的π-π相互作用，對發(fā)生c-METex14的患者有更好的療效。如海和藥物的谷美替尼，其客觀(guān)緩解率ORR在所有患者中達到了60.9%，初治患者中為66.7%，既往經(jīng)治的患者中為51.9%。
Ⅱ類(lèi)藥物則作用于調節性結構域。由于其結合位點(diǎn)不同，可用于對Ⅰa類(lèi)藥物產(chǎn)生耐藥性的患者。比如Ⅱ類(lèi)藥物卡博替尼，便可用于克唑替尼耐藥后的肺癌患者。
III類(lèi)是靶向活性形式的c-MET激酶。如默克的MK2461，其具有很高的酶活性，但細胞活性不好，臨床中療效不明顯，此前已經(jīng)停止了臨床開(kāi)發(fā)。
除了已經(jīng)獲批上市的7款產(chǎn)品外，浦潤奧生物、正大天晴、順健生物、豪森藥業(yè)等國內玩家也在研發(fā)c-MET抑制劑。
不難預料，在不久后將會(huì )迎來(lái)多款c-MET 小分子抑制劑上市。c-MET小分子賽道的競爭，也將進(jìn)入呈白熱化階段。
進(jìn)擊的c-MET大分子藥物
與c-MET小分子抑制劑相比，c-MET大分子藥物的研發(fā)顯得落寞不少。
理論上，c-MET單抗與HGF的結合性更好，具有更好的靶向選擇性，所以可能會(huì )有不錯的效果。但在實(shí)際操作中，c-MET單抗的實(shí)際研發(fā)并不順利，多家藥企紛紛折戟于此。
比如羅氏的c-MET單抗onartuzumab，曾被寄予厚望。但在2014年3月，在三期臨床研究中，onartuzumab和羅氏的厄洛替尼聯(lián)用相比厄洛替尼單獨使用，并沒(méi)有延長(cháng)晚期c-MET陽(yáng)性非小細胞肺癌患者的總生存期。
除了羅氏外，安進(jìn)研發(fā)的c-MET單抗Rilotumumab也在三期臨床試驗中遭遇慘敗。截止目前，還沒(méi)有任何一款c-MET單抗獲批上市。
不過(guò)，東邊不亮西邊亮。雖然c-MET單抗研發(fā)并不順利，c-MET雙抗和ADC后來(lái)居上。
目前，EGFR與c-MET的雙抗組合已成功上岸。2021年5月21日，強生研發(fā)的EGFR/c-MET的雙抗Amivantamab在美國獲批上市，用于治療鉑類(lèi)化療后進(jìn)展的EGFR外顯子20插入突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。
在對待c-MET小分子耐藥問(wèn)題上，雙抗也頗具實(shí)力。
我們知道，大部分的c-MET小分子抑制劑，在使用一段時(shí)間后都會(huì )產(chǎn)生不同程度的耐藥性。比如，大部分患者在使用克唑替尼1年后會(huì )出現繼發(fā)性耐藥，而像卡博替尼產(chǎn)生耐藥性的時(shí)間更短，只有5-6個(gè)月。
而雙抗則具備對抗耐藥性的潛力。在腫瘤細胞表面，c-MET和EGFR靠得非常近，只抑制c-MET時(shí)，腫瘤細胞還可以通過(guò)EGFR靶點(diǎn)激活相關(guān)信號通路。所以，當藥物同時(shí)作用于c-MET和EGFR兩個(gè)靶點(diǎn)時(shí)，能解決耐藥問(wèn)題。
基于強生的成功，國內岸邁 生物、貝達藥業(yè)、嘉和生物等選手，布局了EGFR/c-MET 雙抗乃至多抗的研發(fā)。
雙抗之外，c-MET ADC藥物正在成為下一個(gè)研發(fā)熱點(diǎn)。據insight數據庫，截止今年3月，全球已有15款靶向c-MET ADC藥物在研，9款已進(jìn)入臨床階段。其中進(jìn)度最快的是艾伯維，其研發(fā)的Teliso-v已進(jìn)入臨床III期階段。
國內，也有一些玩家布局c-MET ADC藥物，比如恒瑞醫藥、榮昌生物。其中，恒瑞醫藥的SHR-A1403是內首 個(gè)進(jìn)入臨床階段的c-MET ADC，早在2018年5月，SHR-A1403就已獲批臨床。
那么，隨著(zhù)越來(lái)越多的雙抗和ADC入局，c-MET能夠為我們帶來(lái)更多的驚喜嗎？我們拭目以待。
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