肥胖作為一個(gè)全球問(wèn)題，目前全世界肥胖率大約為38%。根據中國疾控中心5年發(fā)布一次的《中國居民營(yíng)養與慢性病狀況報告》2020版數據，我國成人的肥胖率為16.4%；6-17歲、6歲以下兒童超重/肥胖率分別達到19%和10.4%。因此，對于超重和肥胖患者的體重控制成為迫切的臨床需求。

       GLP-1（胰高血糖素樣肽1）藥物在減重領(lǐng)域的探索一直備受市場(chǎng)期待。GLP-1是一種多肽 類(lèi)激素，主要由腸道L細胞分泌。其受體GLP-1R在胰 腺中主要表達在胰島β細胞中，此外還廣泛表達在胃、小腸、心臟等組織，結合GLP-1被激活后，能夠刺激胰島素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，從而促進(jìn)葡萄糖的代謝，降低血糖；此外，激活GLP-1R還能夠延緩胃排空并抑制食欲。因此，GLP-1R激動(dòng)劑（GLP-1RA）被廣泛用于2型糖尿病及肥胖的治療過(guò)程中。

GLP-1分泌關(guān)系圖

來(lái)源：Wikipedia

       近期以來(lái)，圍繞GLP-1的減肥藥物好消息不斷。禮來(lái)、諾和諾德、勃林格殷格翰、輝瑞、信達接連公布最新研究進(jìn)展，減重市場(chǎng)硝煙四起。

       禮來(lái)&諾和諾德

       你追我趕，交戰已久

       在GLP-1賽道，禮來(lái)和諾和諾德兩家公司交戰已久，均有多款藥物獲批。但在減重領(lǐng)域，目前僅有諾和諾德的兩款GLP-1產(chǎn)品獲批，分別是利拉魯肽和司美格魯肽。其中利拉魯肽是第一代GLP-1減肥藥，于2014年獲FDA批準減肥適應癥，需每天注射一次。司美格魯肽是第二代GLP-1減肥藥，也是目前廣受歡迎的減肥產(chǎn)品，只需每周給藥一次，減重效果也更強。臨床研究顯示，在每周1次皮下注射司美格魯肽治療12周后，2.4mg劑量組肥胖或超重患者的平均體重減輕6%左右；68周時(shí)減重17~18%。2021年，司美格魯肽的減肥適應癥獲FDA批準上市，市場(chǎng)放量迅速。據諾和諾德財報，2022年司美格魯肽的全球銷(xiāo)售額為109億美元。

       不過(guò)司美格魯肽很快迎來(lái)了勁敵——禮來(lái)的Tirzepatide，這是一款GIPR/GLP-1R雙重激動(dòng)劑。GIP（葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽）也是一種腸道分泌的激素，可減少攝食量并增加能量消耗，因此可減輕體重。Tirzepatide通過(guò)抑制胰高血糖素的分泌和以葡萄糖依賴(lài)的方式，增加胰島素分泌，延緩胃排空，可對葡萄糖水平和體重產(chǎn)生更大影響。2022年5月，Tirzepatide獲FDA批準上市，用于成人2型糖尿病的治療。同年10月份，FDA授予Tirzepatide用于成人肥胖的快速通道指定。

       在減重方面，在與司美格魯肽的頭對頭試驗中，Tirzepatide三個(gè)不同劑量組（5mg、10mg、15mg）的患者，體重分別下降了8.5%、11%、13.1%，而對照組司美格魯肽的患者體重僅下降了6.7%，Tirzepatide完勝。

       在市場(chǎng)表現方面，Tirzepatide在2022年上市后不到9個(gè)月的時(shí)間銷(xiāo)售額達4.83億美元。2023年第一季度，Tirzepatide的銷(xiāo)售額已達5.68億美元，放量速度遠超司美格魯肽。

       另外，禮來(lái)還布局了GIPR/GLP-1R/GCGR三重激動(dòng)劑LY3437943，目前該藥已處于II期臨床階段。

       面對禮來(lái)的強勢攻擊，諾和諾德于近日放了大招。5月22日，諾和諾德公布了口服版司美格魯肽用于減重的III期臨床試驗OASIS 1的結果。

       OASIS 1是一項為期68周的療效和安全性試驗，共納入667例患有肥胖/超重并伴有至少一種合并癥的成年人，患者隨機分為兩組，分別為口服司美格魯肽50mg劑量組和安慰劑組。

       結果顯示，口服司美格魯肽在第68周時(shí)具有統計學(xué)意義和更好的體重減輕，達到了其主要終點(diǎn)。平均基線(xiàn)體重為105.4公斤，治療組在68周實(shí)現了17.4%的減重效果，而安慰劑組則為1.8%；此外，89.2%的口服司美格魯肽組患者在68周時(shí)體重減輕≥5%，而安慰劑組僅24.5%。

       盡管口服版司美格魯肽的療效十分令人滿(mǎn)意。不過(guò)與Tirzepatide相比，仍有差距。根據禮來(lái)此前公布的數據，Tirzepatide 72周減重22.5%，與口服版司美格魯肽相比，絕 對值高了5.1%，按105kg的基線(xiàn)估算，口服版本司美格魯肽和Tirzepatide減肥差距達到11斤。

       患者是選擇每周注射一次，多掉11斤肉；還是不用打針，只需要每日口服藥物，少減掉11斤肉，仍需要市場(chǎng)給出答案。

       在口服GLP-1RA領(lǐng)域，禮來(lái)緊隨其后。同樣在5月22日，禮來(lái)宣布，其口服GLP-1RA藥物Orforglipron（LY3502970）進(jìn)入III期臨床試驗，旨在評估每日1次口服 Orforglipron用于治療伴有體重相關(guān)合并癥的成人肥胖或超重患者的療效和安全性。

       在禮來(lái)和諾和諾德你追我趕、兩強相爭的情況下，也吸引了越來(lái)越多的藥企關(guān)注這一領(lǐng)域。

       群雄逐鹿，只為分一杯羹

       還是在5月22日，輝瑞的GLP-1受體激動(dòng)劑Danuglipron也有了新進(jìn)展。Danuglipron是輝瑞開(kāi)發(fā)的一款口服小分子GLP-1RA。具有多種潛在優(yōu)點(diǎn)，能夠實(shí)現血糖和體重的有效控制、耐受性良好、口服劑型方便使用、生物利用度高等。其IIb期臨床數據于5月22日發(fā)表在JAMA期刊上。

       研究共納入411例2型糖尿病患者，分成5個(gè)劑量組：2.5mg、10mg、40mg、80mg、120mg，均為每天兩次，以及安慰劑組。經(jīng)過(guò)16周治療，相對于安慰劑組，80mg、120mg劑量組的Hb1Ac分別下降0.94%、1.16%，體重分別降低2.04kg和4.17kg。耐受性總體良好，但有相當部分患者因為副作用停止給藥。

       輝瑞公司同時(shí)還在開(kāi)發(fā)另一款口服GLP-1R激動(dòng)劑PF-07081532，在Danuglipron基礎上優(yōu)化的PF-07081532具有更長(cháng)的半衰期，支持每日一次口服使用。

       除輝瑞外，5月10日，勃林格殷格翰（BI）和Zealand Pharma共同宣布了其減肥候選藥物BI 456906的臨床II研究數據。BI 456906是一款新型GCGR/GLP-1R雙重激動(dòng)劑，旨在通過(guò)將 GLP-1受體活性引入胰高血糖素氨基酸序列，來(lái)同時(shí)激活胰高血糖素受體和 GLP-1受體。

       研究顯示，BI 456906在針對非2型糖尿病肥胖或超重人群的臨床II期劑量探索試驗中達到了主要終點(diǎn)，注射維持劑量46周后，受試者體重減輕了14.9%。更多數據顯示，維持注射劑量，受試者體重減輕的幅度會(huì )更大。相關(guān)數據將會(huì )在美國糖尿病協(xié)會(huì )第83屆科學(xué)會(huì )議上公布。

       同臺競技，誰(shuí)是最強減肥藥？

       據《2022年藥品市場(chǎng)生命周期研究之GLP-1RA篇》報告預測，2022年到2030年，中國GLP-1RA市場(chǎng)規模將從56億元增長(cháng)至158億元，復合增速14%。巨大的市場(chǎng)潛力吸引了國內眾多藥企入局GLP-1減肥藥領(lǐng)域。

       5月11日，信達宣布，其與禮來(lái)共同推進(jìn)的瑪仕度肽（Mazdutide），在中國肥胖受試者中開(kāi)展的II期臨床研究達到主要研究終點(diǎn)。瑪仕度肽是一款胃泌酸調節素創(chuàng )新化合物（OXM3），允許每周給藥一次。其作用是通過(guò)GLP-1R和GCGR的結合和激活介導的，與OXM具有相似作用機制，可以改善葡萄糖耐量并減輕體重。

       在Ib期臨床研究中，瑪仕度肽滴定至9mg用藥12周后，體重降幅可達11.7%，并具有良好的安全性特征。在此次公布的II期研究中，瑪仕度肽9mg在中國肥胖受試者中的減重療效優(yōu)于安慰劑。治療24周后，瑪仕度肽9mg組體重較基線(xiàn)的平均百分比變化與安慰劑組的差值達-15.4%（P<0.0001）；體重較基線(xiàn)的平均變化與安慰劑組差值為-14.7 kg（P<0.0001）；同時(shí)，瑪仕度肽9mg組分別有81.7%、65.0%、31.7%和21.7%的受試者體重較基線(xiàn)下降至少5%、10%、15%和20%，而安慰劑組無(wú)受試者體重降幅達到5%及以上。

       信達表示，預計在2023年末至2024年初將提交瑪仕度肽上市申請，后續還將啟動(dòng)9mg方案的III期臨床研究。不同劑量方案，將為中國肥胖癥群體提供更個(gè)性化、更適用的治療方案。

       除信達外，國內在這一領(lǐng)域走在前頭的還有華東醫藥。2022年7月，華東醫藥申報的利拉魯肽注射液用于肥胖或超重適應癥的上市許可申請獲得受理；另外還布局了司美格魯肽，并率先對諾和諾德發(fā)起專(zhuān)利挑戰。除華東醫藥外，國內布局利拉魯肽注射液仿制藥的廠(chǎng)家還有江蘇萬(wàn)邦生化、愛(ài)美客等；布局司美格魯肽的有九源基因等。創(chuàng )新藥方面，仁會(huì )生物的貝那魯肽注射液針對肥胖適應癥已提出上市申請；恒瑞醫藥的諾利糖肽處于II期臨床。圍繞GLP-1口服藥物布局的還有信立泰、銳格醫藥等。

       從2005年，阿斯利康的艾塞那肽首次獲批用于治療2型糖尿病，開(kāi)啟了GLP-1藥物新紀元。此后隨著(zhù)研究深入，研究者們發(fā)現GLP-1除了調節血糖外，還有減重、心血管保護等作用，一些玩家甚至開(kāi)始將GLP-1RA的適應癥拓展至非酒精性脂肪肝、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域。如今，GLP-1藥物市場(chǎng)規模高達千億美金，其火爆已席卷全球，在這場(chǎng)肥胖癥戰役中，先發(fā)優(yōu)勢似乎顯得不是那么重要，而只有那些兼顧依從性和療效的產(chǎn)品才能奪得戰略至高點(diǎn)。隨著(zhù)藥物的發(fā)展，雙靶點(diǎn)、多靶點(diǎn)、長(cháng)效制劑、口服制劑將成為未來(lái)開(kāi)發(fā)的主流。不過(guò)從目前的迭代頻率來(lái)看，誰(shuí)是最強減肥藥的懸念，或將一直存在。

       參考信息

       1.黃世杰.利拉魯肽用于減肥的Ⅲ期臨床試驗獲得陽(yáng)性結果[J].國際藥學(xué)研究雜志,2014,41(4):428-428.

       2.Novo Nordisk A/S: Oral semaglutide 50 mg achieved 15.1% weight loss (17.4% if all people adhered to treatment) in adults with obesity or overweight in the OASIS 1 trial. Novo Nordisk Company Announcement. 22. 05. 2023.

       3.Weight loss field expands as Pfizer's oral GLP-1 gathers comparisons to Novo's Wegovy in PhII data. Retrieved May 23, 2023, from https://endpts.com/pfizers-oral-glp-1-shows-weight-loss-potential-in-new-phii-data/.

       4.http://cn.innoventbio.com/#/news/485.

       5.https://www.boehringer-ingelheim.com/bi-456909-glp1/gcgr-agonist-0.