5月22日，Blueprint Medicines宣布FDA已經(jīng)批準Ayvakit（Avapritinib，阿伐替尼）的sNDA，用于治療成人惰性系統性肥大細胞增多癥（ISM）。這意味著(zhù)Ayvakit成為首 款獲批治療ISM的藥物。
關(guān)于系統性肥大細胞增多癥（SM）
系統性肥大細胞增多癥（SM）是一種罕見(jiàn)的疾病，大約95％的患者是由KIT D816V突變引起的。肥大細胞失控性增殖和激活導致多器官系統出現各種慢性、嚴重和突發(fā)癥狀。SM可分為5種亞型，即惰性SM（ISM）、冒煙型SM（SSM）、侵襲性SM（ASM）、伴發(fā)其他克隆性血液病的SM（SM-AHN）和肥大細胞白血病（MCL），其中后三者被稱(chēng)為晚期SM。長(cháng)期以來(lái)，ISM的治療通常依靠多種對癥治療藥物，無(wú)法從根本上改變疾病進(jìn)程，導致ISM帶來(lái)的各種臨床癥狀和臨床負擔持續存在并伴隨患者終身。
關(guān)于A(yíng)yvakit
Ayvakit活性成分阿伐替尼是一種強效、高選擇性KIT和血小板衍生生長(cháng) 因子受體α（PDGFRA）抑制劑，2020年1月被FDA批準用于治療攜帶PDGFRA基因18號外顯子突變（包括PDGFRA D842V突變）的不可切除性或轉移性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）成人患者，這使Ayvakit成為第一個(gè)被批準用于GIST的精準療法，也是第一個(gè)對PDGFRA基因18號外顯子突變型GIST具有高活性的藥物。
2020年9月，阿伐替尼獲EC批準，作為一種單藥療法，用于治療攜帶PDGFRA基因D842V突變的不可切除性或轉移性GIST成人患者，商品名為Ayvakyt。
此外，阿伐替尼經(jīng)獨特的設計可選擇性結合并抑制D816突變KIT，這是大約95%的SM患者中的一種常見(jiàn)疾病驅動(dòng)因素。臨床前研究表明，Avapritinib能以亞納摩爾效力強效抑制KIT D816V，并具有最小的脫靶活性。2021年6月，FDA批準Ayvakit新適應癥，用于治療晚期SM成人患者，包括：侵襲性SM（ASM）、伴有相關(guān)血液腫瘤的SM（SM-AHN）和肥大細胞白血病（MCL）。
此次，Ayvakit獲批治療成人ISM是基于注冊臨床試驗PIONEER（NCT03731260）的積極數據。PIONEER試驗是迄今為止在ISM中進(jìn)行的最大規模的隨機安慰劑對照臨床試驗，其關(guān)鍵研究終點(diǎn)包括通過(guò)ISM-SAF TSS評估的患者報告的疾病癥狀變化、患者報告的生活質(zhì)量、肥大細胞負荷的測量和安全性。該試驗包括三個(gè)部分：第1部分為劑量發(fā)現研究，第2部分為注冊性研究和第3部分為開(kāi)放標簽擴展研究。完成第1部分或第2部分的患者有資格參加第3部分研究。
據2023年美國過(guò)敏、哮喘和免疫學(xué)會(huì )（AAAAI）年會(huì )上公布的PIONEER試驗數據顯示：
（1）在24周時(shí)，與安慰劑相比，阿伐替尼在所有病理性肥大細胞負荷指標上均實(shí)現了快速、持久和統計學(xué)顯著(zhù)的降低；
（2）在24周時(shí)，與安慰劑相比，阿伐替尼在TSS方面取得了統計學(xué)上顯著(zhù)且臨床上有意義的改善，在ISM-SAF所測量的所有類(lèi)型的癥狀中都有改善，且隨著(zhù)時(shí)間的推移而加深；
（3）在24周時(shí)，與安慰劑相比，阿伐替尼在最嚴重癥狀評分的平均變化方面取得了統計學(xué)上的顯著(zhù)改善（p=0.015）；
（4）在24周時(shí)，與安慰劑相比，阿伐替尼在肥大細胞增多癥生活質(zhì)量問(wèn)卷（MC QoL）總分的平均百分比變化方面具有統計學(xué)顯著(zhù)性與臨床意義的改善。
安全性方面：與安慰劑相比，阿伐替尼具有良好的耐受性和安全性。
在所有治療組中，大多數不良事件（AEs）均為輕度至中度，導致停藥的治療相關(guān)AEs在兩組中均較低。與阿伐替尼組（5.0％）相比，安慰劑組報告的嚴重不良事件更高（11.3％）。試驗中最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件（≥5％）是頭痛（阿伐替尼7.8％ vs安慰劑 9.9％）、惡心（阿伐替尼 6.4％ vs安慰劑 8.5％）、外周水腫（阿伐替尼6.4％ vs安慰劑 1.4％）、眶周水腫（阿伐替尼 6.4％ vs 安慰劑 2.8％）和頭暈（阿伐替尼 2.8％ vs 安慰劑7.0％）。
新適應癥的加持，將成為Ayvakit增長(cháng)的新動(dòng)力。據Blueprint Medicines公司財報，Ayvakit/Ayvakyt 2021年、2022年銷(xiāo)售額分別為59百萬(wàn)美元和111百萬(wàn)美元。
此外，除了阿伐替尼，Blueprint Medicines還開(kāi)發(fā)新一代D816V KIT抑制劑Elenestinib（BLU-263）用于治療ISM，目前處于3期臨床。
在國內，阿伐替尼由基石藥業(yè)引進(jìn)，于2021年3月被NMPA批準用于治療不可切除或轉移性PDGFRA外顯子18突變（包括D842V突變）GIST成人患者，商品為泰吉華。
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