日前，今年第三場(chǎng)FDA腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì )（ODAC）會(huì )議塵埃落定。此次ODAC會(huì )議就2022年8月受理的阿斯利康的PARP抑制劑——奧拉帕利的新適應癥申請（聯(lián)合阿比特龍和潑尼松或潑尼松龍治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌）展開(kāi)討論。
最終，專(zhuān)家組以11票贊同，1票反對，1票棄權的結果，認為奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍和潑尼松或潑尼松龍治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者初始治療的適應癥應嚴格限制在腫瘤伴BRCA突變的患者中。
這意味著(zhù)，奧拉帕利闖關(guān)晚期前列腺癌一線(xiàn)治療不限HRR狀態(tài)（同源重組修復，包括BRCA1/2、ATM等）適應癥的失敗。事實(shí)上，對于PARP抑制劑來(lái)說(shuō)，這已經(jīng)不是首次失敗。去年，已獲批上市的幾款PARP抑制劑甚至撤銷(xiāo)適應癥。那么對于PARP抑制劑來(lái)說(shuō)，未來(lái)研發(fā)方向在哪？
合成致死靶點(diǎn)：PARP
PARP（Poly ADP-ribosepolymerase）全稱(chēng)為多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，是一種DNA修復酶，在DNA損傷修復、維持基因組穩定性方面起著(zhù)重要作用。
PARP家族共有17個(gè)成員，其中PARP1是PARP家族中最主要的成員，其在細胞中承擔著(zhù)PARP家族90%以上的功能，是DNA損傷修復中的關(guān)鍵作用因子。
PARP通過(guò)與DNA損傷位點(diǎn)相結合并且催化多聚ADP核糖鏈在蛋白底物上的合成，通過(guò)募集DNA修復蛋白到損傷位點(diǎn)共同修復DNA損傷。
PARP抑制劑是第一種成功利用合成致死概念獲得批準上市的抗癌療法。所謂“合成致死”即指當兩個(gè)非致死性突變基因單獨發(fā)生時(shí)不會(huì )導致細胞死亡，而同時(shí)發(fā)生時(shí)可引起細胞死亡的現象。
通常來(lái)說(shuō)，細胞的損傷修復分為DNA單鏈損傷修復和DNA雙鏈斷裂修復。其中DNA單鏈損傷修復依賴(lài)于PARP介導的修復通路，而PARP抑制劑能夠“誘捕”PARP（DNA單鏈斷裂主要的修復途徑），使其無(wú)法正常修復單鏈斷裂的DNA。
而DNA的雙鏈修復依賴(lài)HRR通路，腫瘤細胞中BRCA突變等HRR基因突變的患者，導致DNA雙鏈斷裂修復機制缺失，此時(shí)腫瘤細胞的單鏈和雙鏈修復均無(wú)法進(jìn)行，達到“合成致死”。
PARP抑制劑作用機理
圖片來(lái)源：Nat Rev Clin Oncol. 2015 Jan;12(1):27-41
由于安全性風(fēng)險
適應癥連遭FDA多次撤回
自2014年奧拉帕利（olaparib）問(wèn)世以來(lái)，全球已上市六款PARP抑制劑，分別是奧拉帕利、魯卡帕利（Rucaparib）、尼拉帕利（Niraparib）、他拉唑帕利（Talazoparib）、氟唑帕利和帕米帕利。其中NMPA批準上市的有4款，分別是：奧拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利和帕米帕利。
然而隨著(zhù)臨床試驗隨訪(fǎng)時(shí)間的延長(cháng)，數據顯示，魯卡帕利、奧拉帕利、尼拉帕利會(huì )使卵巢癌患者的死亡風(fēng)險增加，因此，2022年，FDA連續撤回了這三款PARP抑制劑在卵巢癌的4個(gè)適應癥。
具體來(lái)說(shuō)，2022年6月，FDA撤回魯卡帕利后線(xiàn)治療BRCA突變晚期卵巢癌患者，這些患者既往接受過(guò)二線(xiàn)或二線(xiàn)以上的化療。
2022年8月，FDA撤回奧拉帕利后線(xiàn)治療BRCA突變晚期卵巢癌患者，這些患者既往接受過(guò)三線(xiàn)或三線(xiàn)以上的化療。
2022年9月，FDA撤回尼拉帕利后線(xiàn)治療BRCA突變、HRD陽(yáng)性且鉑敏感復發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者，這些患者既往接受過(guò)三線(xiàn)或三線(xiàn)以上的化療。
2022年11月，FDA撤回尼拉帕利維持治療鉑敏感復發(fā)卵巢癌的部分適應癥。最終僅保留用于有害或疑似有害的生殖系BRCA突變（gBRCAm）的卵巢癌患者的維持治療。
PARP抑制劑路在何方？
為了克服PARP抑制劑耐藥性及劑量依賴(lài)性毒 性的問(wèn)題，研究者們開(kāi)發(fā)了許多新策略，如下一代高選擇性抑制劑以及雙靶點(diǎn)抑制劑等。
在下一代高選擇性抑制劑方面，阿斯利康研發(fā)了PARP1抑制劑——AZD5305。與已上市的 PARP1/2 抑制劑奧拉帕利不同，AZD5305對PARP1亞型具有高選擇性，有望克服奧拉帕利的副作用。這是因為，PARP抑制劑的部分不良反應來(lái)源于其對PARP2的抑制，而PARP2 并非療效所須。因此，阿斯利康研發(fā)了選擇性抑制劑 AZD5305。
據臨床前數據顯示，AZD5305在具備顯著(zhù)PARP1-DNA 捕獲活性的同時(shí)無(wú) PARP2活性，也不結合PARP家族其他任何成員。
而且AZD5305僅在BRCA突變細胞中造成DNA損傷積累，而對BRCA野生型細胞無(wú)害。
在動(dòng)物實(shí)驗中，AZD5305 0.1 mg/kg劑量的抗腫瘤活性與奧拉帕利100 mg/kg劑量相當，且其抗腫瘤活性在停止用藥后仍能持續存在。
此外，基于A(yíng)ZD5305對PARP1捕獲的高度特異性，大鼠模型中未發(fā)現其會(huì )導致血液學(xué)毒 性。
因此，AZD5305有望成為較其他 PARP抑制劑具有更強療效和安全性的下一代PARP抑制劑。
在雙靶點(diǎn)抑制劑研發(fā)方面，研究人員開(kāi)發(fā)了可同時(shí)靶向PARP和PI3K的雙重抑制劑，在異種移植小鼠模型中，與單獨給藥奧拉帕利或PI3K抑制劑和聯(lián)合使用奧拉帕利和PI3K抑制劑相比，雙重抑制劑抗腫瘤療效更為顯著(zhù)。
來(lái)自Rakovina Therapeutics公司的研發(fā)人員還開(kāi)發(fā)了一款PARP/HDAC雙重抑制劑kt-3283，在尤文氏肉瘤模型中，研究顯示，kt-3283的療效優(yōu)于單劑PARP或HDAC抑制劑。
數據表明kt-3283在尤文氏肉瘤模型中的雙重活性是FDA批準的PARP抑制劑的30- 80倍，是FDA批準的HDAC抑制劑的30- 60倍。
小 結
近年來(lái)，合成致死已成為腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一，PARP抑制劑作為首 個(gè)利用合成致死概念在臨床上取得成功的藥物，其在腫瘤尤其是卵巢癌治療中展現了前所未有的獲益。
盡管如此，但其耐藥和毒副作用問(wèn)題仍需進(jìn)一步研究和解決。后來(lái)者如何基于PARP家族成員間結構的差異來(lái)設計并合成具有高度亞型選擇性的小分子PARP抑制劑，或者開(kāi)發(fā)雙靶點(diǎn)抑制劑等，是目前該領(lǐng)域開(kāi)發(fā)人員面臨的主要問(wèn)題。
相信隨著(zhù)藥物設計體系的完善和技術(shù)的不斷發(fā)展，未來(lái)很快會(huì )取得突破性成果。
參考：
1. The multifaceted roles of PARP1 in DNA repair and chromatin remodelling. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2017, 18, 610–621.
2. 彭磊, 蒙春楊, 李云祥,等. PARP抑制劑治療去勢抵抗性前列腺癌的研究進(jìn)展[J]. 現代腫瘤醫學(xué), 2022(013):030.
3. Rakovina Therapeutics Announces Publication Highlighting Activity of Novel Bi-functional PARP-HDAC Inhibitor in Preclinical Models of Ewing Sarcoma.
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