歐洲制藥產(chǎn)業(yè)衰退這個(gè)話(huà)題由來(lái)已久，但在國內藥圈似乎很少被提及。

       一方面，歐洲制藥產(chǎn)業(yè)的底蘊很足，有羅氏、拜耳、阿斯利康等超級跨國巨頭充當門(mén)面，掩蓋了很多制藥產(chǎn)業(yè)衰退帶來(lái)的問(wèn)題；

       另一方面，關(guān)于歐洲制藥業(yè)的枯燥統計數字等資料都較為罕見(jiàn)，國內讀者很難有直觀(guān)了解歐洲制藥產(chǎn)業(yè)衰落的渠道。

       但這個(gè)話(huà)題，卻是任何一個(gè)國家都必須要持續關(guān)注、研究的。

       作為工業(yè)革命的中心，歐洲制藥產(chǎn)業(yè)可謂是手握“王炸” 起步。也正因此，歐洲一度成為全球制藥行業(yè)的搖籃。

       而如今，卻是另外一副“盛況”。

       雖然有幾家跨國大藥廠(chǎng)撐腰，但無(wú)論是從藥物研發(fā)投入、創(chuàng )新藥企數量這些軟指標來(lái)看，還是從新藥推出數量這一硬指標來(lái)看，歐洲都已被美國遠遠甩在身后，甚至面臨著(zhù)被日本、中國反超的威脅。

       一個(gè)擁有百年制藥歷史沉淀的歐洲、一個(gè)擁有深厚科學(xué)基礎的歐洲、一個(gè)擁有眾多優(yōu)秀醫藥人才的歐洲，為什么會(huì )在自己曾經(jīng)最擅長(cháng)的領(lǐng)域落了下風(fēng)？

       巨人的垂首看似只在一瞬間，實(shí)則是深埋多年的伏筆：

       幾十年前歐洲各國開(kāi)啟藥價(jià)調控后，流向新藥領(lǐng)域的錢(qián)越來(lái)越少。

       政策調控的本質(zhì)，是因為歐洲財政沒(méi)錢(qián)了。

       繁榮能夠掩蓋一切問(wèn)題，這是亙古不變的事實(shí)。只要蛋糕還在做大，一切都可以繼續運轉下去。

       但一旦進(jìn)入“不管如何努力，都難以找到新增量”的階段，“調控”這只手的力度只會(huì )越來(lái)越大。不僅是過(guò)去的歐洲，也包括當前的美國。

       說(shuō)白了，擺在所有人面前的難題都是一樣的：面對吃緊的財政，如何把藥價(jià)控制在合理水平的同時(shí)，還能保持制藥業(yè)的可持續發(fā)展？

       而歐洲這個(gè)“學(xué)渣”，恰恰把這道難題給解砸了。

       全球制藥業(yè)搖籃

       一個(gè)國家制藥產(chǎn)業(yè)的崛起，有偶然因素，但更多的是必然。

       1669年，清初康熙年間，39歲的樂(lè )顯揚鄉試落第。他沒(méi)有一蹶不振，而是轉身創(chuàng )辦了一家名為“同仁堂”的中藥房。

       而在遙遠西方的萊茵河畔，一位名叫弗雷德里奇·杰考伯·默克的年輕人，也于一年前在德國達姆施塔特買(mǎi)下一間藥店，起名“默克天使藥店”。

       雖說(shuō)名叫藥房，但彼時(shí)歐洲大陸和遙遠的東方帝國一樣，并沒(méi)有“現代醫學(xué)”的概念，藥房里的賣(mài)也是草藥、護身符、蛇皮等療效未知的偏方。

       從這里來(lái)看，中西方制藥的起點(diǎn)是相同的。

       轉折發(fā)生在兩百多年后。彼時(shí)，第二次工業(yè)革命的車(chē)輪已經(jīng)席卷了整個(gè)歐洲大陸，歐洲在這一過(guò)程中積累了豐富的化工經(jīng)驗。

       化工業(yè)與制藥業(yè)本質(zhì)是相通的。早期的藥物，都是從化學(xué)物質(zhì)中提煉的，比如最早治療梅毒的藥物砷凡納明，就是德國科學(xué)家保羅•埃爾利希從近千種有機砷化合物中篩選來(lái)的。

       歐洲化工業(yè)的發(fā)達，順理成章地推動(dòng)了制藥業(yè)的騰飛。

       曾經(jīng)的默克天使藥房，受益于發(fā)達的化工業(yè)，開(kāi)啟了向現代化制藥業(yè)的轉型。1840年，在年輕掌門(mén)人海因里希•默克的帶領(lǐng)之下，默克開(kāi)始了嗎 啡的工業(yè)化生產(chǎn)。

       除了嗎 啡之外，海因里希·默克，還帶著(zhù)藥劑師們研制出近800種醫藥化工產(chǎn)品。默克的制藥業(yè)務(wù)也因此瘋狂擴張。

       如日中天的默克，其實(shí)也是整個(gè)德國，乃至整個(gè)歐洲制藥產(chǎn)業(yè)走向繁榮的縮影。

       在默克嶄露頭角之際，另一家日后在制藥業(yè)地位舉足輕重的藥企——拜耳誕生了。

       1863年8月1日，弗里德里希·拜耳以及韋斯科特合伙開(kāi)辦了一個(gè)化工作坊，主要生產(chǎn)和銷(xiāo)售染料。

       在兩位創(chuàng )始人去世后，拜耳開(kāi)始將目光轉向制藥，并建立起了實(shí)驗室，拜耳的制藥之路也就此開(kāi)始。

       在拜耳近百年的制藥歷程中，創(chuàng )造過(guò)許多知名“神藥”，包括第一種被廣泛使用的抗生素prontosil和環(huán)丙沙星，第一代催 眠藥苯巴 比妥，避孕神藥優(yōu)思悅和優(yōu)思明等等，也包括海 洛因。

       藥王的早期雛形，可能是“毒王”。

       不過(guò)，拜耳最知名的還是“神藥”阿司匹林。阿司匹林的意義不僅在于，為拜耳帶來(lái)了難以想象的巨額利潤，更在于開(kāi)啟了人類(lèi)自主研發(fā)、制造藥劑的時(shí)代。

       除了默克與拜耳，鼎盛時(shí)期的歐洲制藥業(yè)還有著(zhù)汽巴、嘉基、山德士、先靈、威康等著(zhù)名大藥企。

       而同期，未來(lái)蜚聲全球的美國藥企，如禮來(lái)、雅培、惠氏、施貴寶等，卻還只扮演著(zhù)優(yōu)秀的渠道分銷(xiāo)商角色。

       這也不意外，在過(guò)去相當長(cháng)一段時(shí)間內，化工業(yè)都被德國壟斷，美國的化學(xué)家沒(méi)有自有合成新的化合物，藥廠(chǎng)也僅僅生產(chǎn)簡(jiǎn)單的化合物藥品。

       在這種情況下，制藥業(yè)的根緊緊扎在了歐洲大陸上。憑借深厚的制藥底蘊，歐洲制藥業(yè)將在未來(lái)數十年，為全球制藥業(yè)的發(fā)展發(fā)光發(fā)熱:

       1953年，沃森和克里克在英國劍橋大學(xué)發(fā)現DNA雙螺旋結構，開(kāi)啟了分子生物學(xué)時(shí)代；

       1960年，全球仍然有幾乎三分之二的新藥來(lái)自歐洲；

       1986年，第一個(gè)抗腫瘤生物技術(shù)藥α-干擾素上市，來(lái)自德國默克；

       1997年，第一個(gè)治療性靶向抗體美羅華上市，來(lái)自瑞士羅氏......

       不過(guò)，當時(shí)的歐洲人應該怎么也不會(huì )想到，手握天胡的開(kāi)局也能輸。

       巨人的遲暮

       “有跡象表明，與主要競爭對手相比，歐洲制藥業(yè)的競爭力正在下降”。1994年，歐洲制藥業(yè)共同體在一份關(guān)于產(chǎn)業(yè)政策綱要的通訊會(huì )議中如是說(shuō)道。

       28年后，這一預測變成了現實(shí)。歷經(jīng)百年的歐洲制藥業(yè)雖然仍不可忽略，卻早已不復當年的強盛。

       師出同門(mén)，但又分道揚鑣的德國默克與美國默沙東，當前迥然不同的發(fā)展趨勢，便是歐洲制藥業(yè)衰落的一個(gè)注腳。

       一開(kāi)始，美國默沙東只是德國默克的美國分公司。但如今，默沙東把德國默克遠遠甩到了身后。

       從營(yíng)收上來(lái)看，2022年德國默克營(yíng)收191.6億美元，默沙東的營(yíng)收592.83億美元，是前者的3倍；從市值上來(lái)看，默沙東也是默克的3.8倍。

       存在感方面，默沙東的知名度也要更高。如今，默沙東在腫瘤和疫 苗兩大黃金賽道上都具有重要地位。而默克僅在多發(fā)性硬化癥、不孕不育、內分泌疾病上有一些存在感。

       如果是對醫藥行業(yè)并不了解的小伙伴，可能甚至會(huì )認為：怎么，默沙東在歐洲還有個(gè)分部？

       事實(shí)上，德國默克與美國默沙東的不同命運并不是偶然事件，包括汽巴、嘉基、赫斯特等赫赫有名的大藥企，都在歐洲制藥業(yè)的衰落中被抹去了姓名。

       這些藥企的經(jīng)歷，就是歐洲制藥業(yè)衰落大背景下，平凡個(gè)體的縮影。

       近些年來(lái)，歐洲制藥業(yè)逐漸凋敝。全球制藥領(lǐng)域在創(chuàng )新藥領(lǐng)域取得的重大突破，如腫瘤免疫治療、CAR-T療法、阿爾茲海默癥治療藥物等均來(lái)源于美國，歐洲漸漸失去話(huà)語(yǔ)權。

       1981年時(shí)在全球藥物營(yíng)收前十名排行榜中，歐洲藥企占據了七個(gè)席位，但到了2011年，榜單中的歐洲藥企減少到了四個(gè)。

       如果從研發(fā)投入的角度來(lái)看，歐洲制藥業(yè)的式微可以預料。眾所周知，制藥業(yè)是資金和技術(shù)密集型行業(yè)，大額的研發(fā)投入是生物創(chuàng )新藥企業(yè)保持核心競爭力的關(guān)鍵。

       但在過(guò)去40年，歐洲制藥產(chǎn)業(yè)的研發(fā)投入，以肉眼可見(jiàn)的速度被美國追趕、反超。

       1986 年，歐洲醫藥研發(fā)支出超過(guò)美國約24%；1997 年，美國在藥物研發(fā)方面的支出總額方面首次超過(guò)了歐洲。

       2002年，歐洲與美國藥物研發(fā)投入差距是20億美元；在2020年，歐洲與美國藥物研發(fā)投入差距已經(jīng)達到了驚人的250億美元。

       在成熟的創(chuàng )新藥世界中，大藥企是整個(gè)制藥體系運轉的主動(dòng)脈，biotech則是毛細血管，它們代表著(zhù)未來(lái)，是市場(chǎng)最有活力的組成部分。

       如今，歐洲雖然還有阿斯利康、諾和諾德、諾華、羅氏等主動(dòng)脈在猛烈地搏動(dòng)著(zhù)，但是毛細血管卻在快速萎縮。

       據ECIPE數據，總部位于歐洲的新興生物制藥公司的份額在過(guò)去10年中一直在下降，美國在公司數量及其對全球新藥管線(xiàn)的貢獻方面占據主導地位。

       毛細血管的快速萎縮，對歐洲制藥業(yè)的未來(lái)而言不是一個(gè)好兆頭。事實(shí)上，歐洲制藥業(yè)研發(fā)投入減少、藥企流失的因，已經(jīng)結出了新藥減少的果。

       近年來(lái)，歐洲制藥業(yè)的管線(xiàn)不斷縮窄，推出的新藥數量也低于美國。

       據EFPIA 報告，在1987 年至1991年期間，歐洲公司推出了101種新藥，而美國公司推出了54種。

       如今，情況已經(jīng)完全相反。2007年—2021年，美國推出了159款新藥，而歐洲僅僅推出了71款，而日本也推出了41款新藥。

       時(shí)代的巨輪駛入了新的海域，如今地全球制藥業(yè)前有美國大藥企穩坐泰山，后有中國新銳藥企猛烈追趕。

       這種情況下，那些充滿(mǎn)宏大敘事歐洲制藥故事，已經(jīng)停留在歷史中。

       誰(shuí)重傷了歐洲制藥業(yè)？

       巨人的垂首看似只在一瞬間，實(shí)則是深埋多年的伏筆。想要探尋歐洲制藥業(yè)衰落的真相，要回到多年前的歐洲藥物價(jià)格改革說(shuō)起。

       眾所周知，無(wú)論在哪個(gè)國家，生物制藥產(chǎn)業(yè)想要發(fā)展，都需要把大量利潤投入下一輪的研發(fā)，通過(guò)不斷的創(chuàng )新藥物迭代維持競爭力。

       但在上世紀八十年代，面臨財政赤字的歐洲老錢(qián)們，都在忙著(zhù)修復資產(chǎn)負債表，至于砸錢(qián)去做藥物研發(fā)沒(méi)人關(guān)心。

       衰落的德國制藥產(chǎn)業(yè)是一個(gè)縮影。曾經(jīng)是制藥業(yè)中心的德國，是最早采取藥物參考定價(jià)的國家。

       上世紀八十年代，由于缺乏相關(guān)監管措施，德國藥價(jià)不斷飛漲。對于實(shí)行全民醫保的德國來(lái)說(shuō)，藥價(jià)照這個(gè)趨勢漲下去，后果不堪設想：

       用不了幾年，德國就會(huì )從“老錢(qián)”變成“沒(méi)錢(qián)”。

       為了控制藥價(jià)，德國于1989年開(kāi)始實(shí)行參考定價(jià)制度，將藥品按一定標準進(jìn)行分類(lèi)，對每類(lèi)藥品進(jìn)行最高補償額，如果病人購買(mǎi)的藥物價(jià)格高于同類(lèi)、藥品的參考價(jià)，那么患者需要自己承擔差額，如果購買(mǎi)的藥品價(jià)格低于參考價(jià)格，按藥品實(shí)際價(jià)格補償。

       在這一政策出臺后，醫生不得已大量開(kāi)具仿制藥處方來(lái)代替高價(jià)的原研藥。

       當然，德國的藥物價(jià)格調控不止于此，在1993年德國政府還制定了國家藥品預算，并將其分配給23個(gè)地區。在隨后的十多年年中，德國還提出了多種機制：

       以監測藥物支出和懲罰過(guò)度開(kāi)藥。

       效果立竿見(jiàn)影，德國藥價(jià)降了下來(lái)。在此后，歐洲各國政府開(kāi)始效仿德國，制定一系列政策來(lái)控制藥價(jià)，比如價(jià)格凍結、固定定價(jià)、利潤控制和參考定價(jià)。

       不過(guò)，歐洲的藥價(jià)是下來(lái)了，但對于藥企的打擊卻是巨大的。比如拜耳，在調控期間，其國內藥品營(yíng)收因此下降超過(guò)20%。

       為了應對危機，保證利潤水平，拜耳開(kāi)始大規模壓縮運營(yíng)成本。

       1991-1995年間，拜耳在全球范圍內裁掉了14%的員工，剝離了一系列不賺錢(qián)的業(yè)務(wù)，減少了16億美元的成本支出。

       與此同時(shí)，拜耳進(jìn)一步加大了亞洲和美洲市場(chǎng)的擴張，以減少對歐洲市場(chǎng)的依賴(lài)。

       拜耳之外，默克、勃林殷格翰等藥企也紛紛將目光轉向海外市場(chǎng)。自1995年以來(lái)，德國醫藥工業(yè)出口占比持續提升，海外市場(chǎng)成為了推動(dòng)德國國內醫藥工業(yè)增長(cháng)的重要力量。

       雖然通過(guò)布局海外，德國的一些大藥企畫(huà)出了第二增長(cháng)曲線(xiàn)。但成功的終究只是一小部分，更多的藥企則是遭遇毀滅性打擊。

       如今的德國，已不再是曾經(jīng)那個(gè)“世界藥房”，歐洲也不再是制藥業(yè)的領(lǐng)頭羊。

       不是歐洲不努力

       面對著(zhù)制藥業(yè)衰落，歐洲也曾出臺過(guò)一些政策試圖扶持制藥業(yè)，但都收效甚微。

       尤其是在最近這幾年里，由于俄烏沖突、通貨膨脹、新冠疫情對各國醫保的大量消耗，歐洲對于創(chuàng )新藥定價(jià)控制還在逐漸趨嚴，藥企離開(kāi)歐洲的步伐也就更為決絕。

       比如，此前百時(shí)美施貴寶表示由于定價(jià)壓力，公司放棄在德國推出腫瘤藥物Opdualag。無(wú)獨有偶，藍鳥(niǎo)生物也因為定價(jià)問(wèn)題，放棄基因療法Zynteglo在歐洲的上市。

       簡(jiǎn)單概括歐洲制藥業(yè)現在的問(wèn)題根源：

       不是歐洲不努力，實(shí)在是口袋無(wú)能為力。

       曾經(jīng)的英國生物技術(shù)行業(yè)協(xié)會(huì )首席執行官，艾斯林伯南德也曾表示：“如果說(shuō)有一件事阻礙了歐洲制藥業(yè)，那就是缺乏資金”。

       事實(shí)，商業(yè)的事，財政的事，民生的事，大抵都是算賬的事。在很多情況下，決定一個(gè)行業(yè)歷史走向的時(shí)刻，就在于一筆筆錢(qián)的流向。

       許許多多的現象、政策，往往看上去難以理解，但算清楚了一兩一兩銀子的賬目，也就豁然開(kāi)朗了。

       在所有行業(yè)中，制藥業(yè)是一個(gè)需要靠大量真金白銀才能砸出水花的行業(yè)。

       影響制藥業(yè)發(fā)展的核心因素之一，就是支付端錢(qián)的流向。一個(gè)國家的創(chuàng )新藥行業(yè)會(huì )如何發(fā)展，取決于支付端里的錢(qián)，能有多大比例流向創(chuàng )新藥領(lǐng)域。

       對于歐洲來(lái)說(shuō)，在盤(pán)子就這么大的情況下，歐洲國家追求的是更多人有藥可用，流向創(chuàng )新研發(fā)的錢(qián)自然會(huì )變少，這也勢必對研發(fā)導向企業(yè)積極性有一定挫傷。

       這似乎成了一個(gè)無(wú)解的難題。

       有形的手和無(wú)形的手

       歷史不會(huì )簡(jiǎn)單的重復，但總壓著(zhù)相同的韻腳。

       如今在美國，一場(chǎng)對于藥價(jià)的調控改革也吹響了號角。看上去，這場(chǎng)發(fā)生在美國制藥領(lǐng)域的巨大變革，與歐洲創(chuàng )新藥的衰退故事，又有著(zhù)相似的劇本開(kāi)端。

       同樣是藥物價(jià)格狂飆導致財政壓力巨大，同樣是開(kāi)始藥物價(jià)格控費。一種擔憂(yōu)隱隱浮現，美國制藥業(yè)會(huì )不會(huì )走歐洲的老路？

       眾所周知，過(guò)去美國正是憑借自由定價(jià)的優(yōu)勢吸引了眾多藥企，完成對歐洲制藥業(yè)的反超，成為了創(chuàng )新藥發(fā)展的源頭。那么，如今對藥物的限價(jià)，會(huì )不會(huì )切斷美國的創(chuàng )新優(yōu)勢？這也是不少人所擔心的。

       但從另一個(gè)層面來(lái)說(shuō)，天價(jià)藥物又的確是困擾美國多年的弊病。在藥物自由定價(jià)的情況下，美國處方藥平均價(jià)格是其他西方國家2.65倍。美國人每年花費在醫療保健上的費用，從每年上萬(wàn)億，到現在的數萬(wàn)億。

       巨大經(jīng)濟壓力下，對藥物限價(jià)是美國不得不做的選擇。

       回到藥物藥物限價(jià)政策來(lái)說(shuō)，如果政策對創(chuàng )新藥價(jià)格完全不做限制，可能對財政造成巨大的壓力、藥物可及性變差；

       但如果政策調控太緊，又可能導致藥企失去創(chuàng )新的動(dòng)力、創(chuàng )新藥發(fā)展停滯，最終影響整個(gè)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

       如何將“有形的手”和“無(wú)形的手”有機結合起來(lái)，找到一個(gè)其中更合適的松緊度，讓醫藥產(chǎn)業(yè)獲得更好的發(fā)展，無(wú)論是在哪個(gè)國家，都是一門(mén)需要深入研究的學(xué)問(wèn)。