• 相關(guān)數據在美國基因和細胞治療學(xué)會(huì )(ASGCT) 年會(huì )上公布
2023年5月18日，北海康成制藥有限公司宣布，根據北海康成與馬薩諸塞州立大學(xué)醫學(xué)院（UMass Chan Medical School）研究協(xié)議開(kāi)發(fā)的新型第二代基因療法的數據于美國加利福尼亞州洛杉磯舉辦的第 26 屆ASGCT年會(huì )上以海報形式公布。
在題為「低劑量腦室內給藥的二代AAV基因療法在脊髓性肌肉萎縮癥小鼠模型中實(shí)現了高效且無(wú)毒 性的運動(dòng)功能恢復」 (“Low-dose intracerebroventricular delivery of a second-generation AAV gene therapy for spinal muscular atrophy achieves efficient and toxicity-free motor function rescue in mice”)的研究中，研究人員報告了一種新型的第二代hSMN1-AAV基因療法。該療法載體由內源性SMN1啟動(dòng)子和密碼子優(yōu)化后的人源SMN1基因組成。在脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）的小鼠模型中，當通過(guò)側腦室內（ICV）給藥后，疾病小鼠的壽命和運動(dòng)功能評估指標優(yōu)于基準載體治療的小鼠。基準載體的設計與目前世界上唯一獲批的治療SMA的基因療法載體相同。此外，與基準療法治療的小鼠相比，二代基因療法在中樞神經(jīng)系統（CNS）尤其是運動(dòng)神經(jīng)元中的SMN蛋白表達水平更高，而在外周組織中的表達更低。
具體而言，研究人員通過(guò)側腦室注射將兩種使用不同衣殼蛋白的二代載體與基準載體進(jìn)行了比較，劑量組分為高劑量（3.3x10^13 vg/kg）和低劑量（1.1x10^13 vg/kg）組。這些劑量是此前報道的靜脈注射（IV）研究中所使用劑量的十分之一。在高劑量組，經(jīng)過(guò)二代載體和基準載體治療的小鼠小組在90天研究期結束時(shí)均達到100%的存活率；而在低劑量下，兩個(gè)經(jīng)過(guò)二代載體治療的小組的存活率均高于基準載體治療組。不論劑量如何，經(jīng)過(guò)二代載體治療的小鼠在翻正反射方面的改善速度更快。藥物注射后第9天，其反應時(shí)間即達到與健康對照組相當的水平，而基準載體治療的小鼠則為第11天。相比于基準載體治療的小鼠，在高劑量組中，二代載體治療的小鼠在90天后的滾輪跑步機實(shí)驗中的表現顯著(zhù)優(yōu)越（p=0.043），而且兩個(gè)劑量組的二代載體治療的小鼠在網(wǎng)格測試中改善速度也更快。重要的是，與基準載體相比，二代載體在靶向組織特別是CNS中有較高的SMN蛋白表達，并同時(shí)在非靶向組織中有較低表達，更接近健康對照組小鼠組織內的蛋白表達水平。并且，在疾病易感細胞類(lèi)型中也觀(guān)察到了二代載體優(yōu)越的基因表達，包括脊髓中的ChAT陽(yáng)性運動(dòng)神經(jīng)元。
此外，由于有報道稱(chēng)AAV基因療法與脊根神經(jīng)節（DRG）毒 性有某種關(guān)聯(lián)，研究人員評估了SMA小鼠脊根神經(jīng)節中的基因表達情況。在二代基因療法ICV高劑量組注射后的第90天，研究人員沒(méi)有發(fā)現與高水平SMN蛋白表達相關(guān)的脊根神經(jīng)節毒 性的任何證據。在另一項研究中，研究人員對健康小鼠進(jìn)行了超高劑量（1.1x10^14 vg/kg）的ICV注射。與基準療法相比，二代基因療法在注射一年后仍保持了高水平的SMN蛋白表達，證明了該療法的持久性療效。并且，研究人員也未發(fā)現與長(cháng)期高水平SMN表達相關(guān)的脊根神經(jīng)節毒 性的任何跡象，小鼠均擁有正常的雙掌互握反應和脊根神經(jīng)節形態(tài)。
馬薩諸塞州立大學(xué)醫學(xué)院微生物學(xué)及生理系統副教授、該研究的首席作者謝軍博士表示：“靜脈輸注基因療法已成功用于治療SMA 1型患兒，但治療年長(cháng)患者將面臨挑戰，因為他們需要更多的病毒載體或存在抗AAV抗體。我們的二代hSMN1-AAV載體通過(guò)直接遞送至中樞神經(jīng)系統將為更多SMA患者提供基因治療的可能性。”
北海康成副總裁、基因療法研究負責人Jason West博士表示：“在動(dòng)物模型中使用CAN203進(jìn)行低劑量的ICV輸注產(chǎn)生了更具靶向性的SMN蛋白表達分布。這使其有可能成為一種更安全、更有效的基因療法，并有潛力在直接輸送到中樞神經(jīng)的情況下用于各年齡段的SMA患者。我們很高興將CAN203從概念驗證非臨床研究推進(jìn)到IND授權研究的階段。”
馬薩諸塞大學(xué)醫學(xué)院
作為馬薩諸塞大學(xué)系統下的五個(gè)校區之一，馬薩諸塞UMass Chan醫學(xué)院由陳曾熙醫學(xué)院（T.H. Chan Medical School）、晨興生物醫學(xué)科學(xué)研究生院（Morningside Graduate School of Biomedical Sciences）、譚清芬護理學(xué)研究生院 (Tan Chingfen Graduate School of Nursing）、UMass Chan 醫學(xué)院公共服務(wù)咨詢(xún)部門(mén)ForHealth Consulting和MassBiologics組成。MassBiologics 是美國唯一一家非營(yíng)利性、FDA許可的疫 苗、生物制品和病毒載體基因治療制造商。UMass Chan 的使命是通過(guò)在教育、研究、醫療保健交付和公共服務(wù)方面的領(lǐng)先及創(chuàng )新，推進(jìn)麻省和世界各地不同區域的健康福祉。在這一過(guò)程中，UMass Chan 已成為世界一流研究機構和初級護理教育的領(lǐng)導者，并連續多年被美國新聞與世界報道雜志評為初級護理前10%醫學(xué)院。作為全美排名前50的醫學(xué)院之一，UMass Chan每年吸引超過(guò)3億美元的研究資金。2021年，該醫學(xué)院獲得了晨興基金會(huì )（The Morningside Foundation）1.75億美元的捐贈，并更名為UMass Chan Medical School。
北海康成制藥有限公司簡(jiǎn)介
北海康成制藥有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“北海康成”，股票代碼1228.HK）是一家在中國領(lǐng)先并專(zhuān)注罕見(jiàn)疾病領(lǐng)域的全球化的生物制藥公司，致力于創(chuàng )新療法的研究、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。公司目前擁有14個(gè)具有可觀(guān)市場(chǎng)潛力的藥物資產(chǎn)組合，其中包括三種已獲批上市產(chǎn)品和11個(gè)在研藥物。這些產(chǎn)品均針對一些較普遍的罕見(jiàn)疾病和罕見(jiàn)腫瘤適應癥，比如亨特綜合征和其他溶酶體貯積癥、補體介導的疾病、血友病A、代謝紊亂、罕見(jiàn)的膽汁淤積性肝病、神經(jīng)肌肉疾病以及膠質(zhì)母細胞瘤。
北海康成的新一代基因技術(shù)研發(fā)中心實(shí)驗室正在開(kāi)發(fā)針對罕見(jiàn)遺傳病，包括龐貝氏癥、法布雷病、脊髓性肌萎縮癥（SMA）和其他神經(jīng)肌肉疾病的新型及潛在治愈性的基因療法，并與世界領(lǐng)先的研究人員和生物技術(shù)公司合作。來(lái)自 SMA 基因治療的動(dòng)物數據已在美國基因和細胞治療學(xué)會(huì ) (ASGCT)、歐洲基因和細胞治療學(xué)會(huì ) (ESGCT) 以及世界肌肉組織大會(huì )上發(fā)表。
公司的全球合作伙伴包括不限于 Apogenix、GC Pharma、Mirum、藥明生物、Privus、UMass Chan醫學(xué)院、華盛頓大學(xué)醫學(xué)部和Scriptr Global 等。
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