• ISM5939有望為癌癥免疫和低磷酸酯酶癥（HPP）提供新的治療選擇
• 這是一款結構新穎、具有同類(lèi)最 佳（best-in-class）潛力的口服ENPP1抑制劑
• 借助生成式人工智能與計算機輔助藥物設計（CADD）技術(shù)，英矽智能在立項3個(gè)月內迅速發(fā)現先導化合物
2023年5月18日，由人工智能驅動(dòng)的臨床階段藥物發(fā)現公司英矽智能 (Insilico Medicine) 宣布發(fā)現靶向ENPP1的臨床前候選化合物ISM5939，該潛在同類(lèi)最 佳（Best-in-class）候選藥物，有望為腫瘤免疫和低磷酸酯酶癥（HPP）提供新的治療選擇。
ISM5939在Chemistry42賦能下發(fā)現，已完成多項臨床前實(shí)驗驗驗證
ENPP1是一種外核苷酸焦磷酸酶，在調節免疫、心血管、神經(jīng)系統、組織礦化和血液系統功能的嘌呤信號傳導中發(fā)揮重要作用，ENPP1高表達與腫瘤轉移、免疫逃逸、多癌種較差預后相關(guān)。研究結果顯示，ENPP1抑制劑可通過(guò)調節胞外cGAMP水平激活cGAS-STING通路，進(jìn)而增強宿主免疫系統抗腫瘤效果。
此外，抑制ENPP1已被驗證可以通過(guò)降低焦磷酸根離子（PPi）產(chǎn)生重建體內磷酸鹽平衡和礦物化過(guò)程。該機制被視為開(kāi)發(fā)罕見(jiàn)病低磷酸酯酶癥（HPP）小分子藥物的可行策略之一，該疾病的特點(diǎn)是兒童骨骼和牙齒礦化障礙、成人復發(fā)性跖骨應力性骨折、骨痛和愈合不良等。
候選藥物ISM5939由英矽智能自主研發(fā)的分子生成與設計平臺Chemistry42輔助設計，是一款高度新穎的口服ENPP1抑制劑，在體內實(shí)驗中表現出較強的抗腫瘤效果。此外，臨床前實(shí)驗結果顯示ISM5939具有良好安全性特征、體外ADMET特性和體內藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征，有望實(shí)現QD（每日一次）給藥，提高患者依從性。英矽智能現已啟動(dòng)針對該候選藥物的IND-enabling研究，以盡快將該項目推進(jìn)至臨床驗證階段，同時(shí)在HPP模型中進(jìn)一步探索其有效性。
在人工智能和計算機輔助藥物設計（AIDD/CADD）的幫助下，英矽智能在項目啟動(dòng)后3個(gè)月就獲得了具有開(kāi)發(fā)潛力的先導化合物。在經(jīng)驗豐富的藥物化學(xué)團隊支持下，英矽智能進(jìn)一步對該先導化合物展開(kāi)優(yōu)化，通過(guò)結構調整解決了化合物的CYP自誘導等問(wèn)題，保證在連續給藥的情況下藥物暴露量穩定。該候選分子于2023年4月被提名為臨床前候選化合物。
英矽智能聯(lián)合首席執行官兼首席科學(xué)官任峰博士表示，"ISM5939的分子結構新穎，和已公開(kāi)的專(zhuān)利有很大差異，再次驗證了生成式人工智能從頭設計候選藥物分子的能力 。盡管ENPP1是較早受到關(guān)注的腫瘤免疫靶點(diǎn)，但針對它的新藥研發(fā)進(jìn)展相對緩慢。英矽智能期待對該候選化合物進(jìn)行快速驗證，盡早將新的腫瘤免疫療法帶到臨床。"
自2014年成立以來(lái)，英矽智能率先將生成化學(xué)、生成生物學(xué)等生成式人工智能解決方案應用于藥物設計與開(kāi)發(fā)，并整合搭建商業(yè)化人工智能藥物研發(fā)平臺Pharma.AI，涵蓋靶點(diǎn)發(fā)現引擎PandaOmics、生成化學(xué)平臺Chemistry42、臨床預測和方案優(yōu)化平臺inClinico。以生成式人工智能平臺為驅動(dòng)，英矽智能持續為多元化疾病領(lǐng)域帶來(lái)變革，進(jìn)展最快的纖維化項目已完成了I期臨床試驗，取得積極頂線(xiàn)數據，并獲得美國FDA孤兒藥認定。
英矽智能創(chuàng )始人兼首席執行官Alex Zhavoronkov表示，"依賴(lài)于大量的數據積累和不斷發(fā)展完善的人工智能技術(shù)，英矽智能已經(jīng)迅速完成了多款潛力候選藥物的靶點(diǎn)發(fā)現和開(kāi)發(fā)。目前，英矽智能擁有31條自有管線(xiàn)，靶向纖維化、腫瘤、免疫、中樞神經(jīng)系統疾病等領(lǐng)域的29個(gè)靶點(diǎn)。2021年至今，ISM5939是我們提名的第12款臨床前候選化合物，期待這款針對潛力靶點(diǎn)ENPP1的腫瘤免疫藥物盡快進(jìn)入IND-enabling階段。"
關(guān)于英矽智能
英矽智能是一家由生成式人工智能驅動(dòng)的藥物研發(fā)公司，通過(guò)下一代人工智能系統連接生物學(xué)、化學(xué)和臨床試驗分析，利用深度生成模型、強化學(xué)習、轉換模型等現代機器學(xué)習技術(shù)，構建強大且高效的人工智能藥物研發(fā)平臺，識別全新靶點(diǎn)并生成具有特定屬性分子結構的候選藥物。英矽智能聚焦癌癥、纖維化、免疫、中樞神經(jīng)系統疾病、衰老相關(guān)疾病等未被滿(mǎn)足醫療需求領(lǐng)域，推進(jìn)并加速創(chuàng )新藥物研發(fā)。
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