5月12日，禮新醫藥宣布與阿斯利康就LM-305項目達成全球獨家授權協(xié)議。根據協(xié)議條款，阿斯利康將獲得LM-305的研究、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的獨家全球許可；禮新醫藥將有資格獲得包括首付款在內共計5500萬(wàn)美元的近期付款，以及最高達5.45億美元的潛在開(kāi)發(fā)和商業(yè)里程碑付款，外加基于全球年度凈銷(xiāo)售額的梯度銷(xiāo)售分成。這是繼去年5月以11億美元將CLDN 18.2 ADC授權給Turning Point（被BMS收購）后，禮新醫藥達成的第二筆創(chuàng )新藥海外license out交易。
無(wú)獨有偶，5月8日，百力司康宣布與衛材就BB-1701達成合作協(xié)議。根據協(xié)議條款，百力司康和衛材將就BB-1701進(jìn)行共同開(kāi)發(fā)。如衛材行使BB-1701戰略合作的選擇權，百力司康會(huì )獲得相應的行權付款，同時(shí)將獲得總計高達20億美元的開(kāi)發(fā)與商業(yè)化里程碑等款項，衛材會(huì )獲得BB-1701的全球（除大中華區外）開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益。
今年以來(lái)，中國的ADC藥物似乎正在成為MNC間競爭的利器，吸引著(zhù)全球MNC前來(lái)“進(jìn)貨”。
LM-305：靶向GPRC5D的潛在FIC ADC
LM-305是一種靶向GPRC5D的潛在“first in class”ADC藥物，由抗GPRC5D單克隆抗體、蛋白酶可降解連接子和細胞毒素載荷單甲基奧瑞他汀E (MMAE) 組成。
GPRC5D是G蛋白偶聯(lián)受體家族C組5成員D，在多發(fā)性骨髓瘤細胞中特異性高表達，但幾乎不在正常組織上表達。目前，同靶點(diǎn)藥物多為CAR-T療法或雙抗藥物，LM-305是該靶點(diǎn)唯一一款ADC。因此，雖然該產(chǎn)品目前處于臨床前階段，但依然引起了阿斯利康的關(guān)注。
LM-305是禮新醫藥在一年內完成的第二筆海外license out交易。去年5月，禮新醫藥與美國Turning Point公司就CLDN 18.2 ADC藥物L(fēng)M-302達成總價(jià)值11億美元的license out交易，拉開(kāi)了中國CLDN 18.2相關(guān)新藥資產(chǎn)出海的大幕。此次與阿斯利康達成海外授權協(xié)議，讓禮新醫藥再度成為業(yè)界關(guān)注的焦點(diǎn)。
擁擠的HER2 ADC，為何交易不斷？
HER2，即人表皮生長(cháng) 因子受體2，是一種由ErbB基因編碼的酪氨酸激酶受體膜糖蛋白，屬于人表皮生長(cháng) 因子受體（HER）家族。HER蛋白家族由EGFR （ERBB1/HER1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）和 HER4（ERBB4）四個(gè)高度同源的蛋白成員組成，控制細胞生長(cháng)、分化和遷移。
研究發(fā)現，HER家族與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其中HER2異常表達是多種腫瘤發(fā)生發(fā)展的主要原因。HER2胞外域沒(méi)有已知的配體，通過(guò)形成同源或異源二聚體而被激活。二聚體導致細胞質(zhì)結構域中的酪氨酸激酶殘基磷酸化，從而激活磷脂酰肌醇三磷酸激酶（PI3K）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信號通路，導致細胞周期進(jìn)展、細胞分化和增殖等。由于HER2在各種正常組織中的表達低，但可透過(guò)腫瘤細胞的過(guò)度表達得到異常激活，促進(jìn)異常生長(cháng)和存活，引起乳腺癌、胃癌、非小細胞肺癌等腫瘤的發(fā)展。因此，HER2一直是腫瘤領(lǐng)域研究熱點(diǎn)。
HER2作用機制
來(lái)源：Evolving standards of care and new challenges in the management of HER2‐positive breast cancer
在A(yíng)DC賽道，HER2更是最卷靶點(diǎn)之一。盡管有DS-8201這一“巨無(wú)霸”的存在，但布局HER2 ADC的企業(yè)仍不在少數，而且國產(chǎn)HER2 ADC的出海也比較頻繁。
今年4月，映恩生物將其HER2 ADC license out給BioNTech后，僅過(guò)去一個(gè)月時(shí)間，百力司康與衛材就HER2 ADC藥物BB-1701簽訂合作協(xié)議，而且開(kāi)發(fā)與商業(yè)化里程碑付款總計高達20億美元。那么，BB-1701有何獨到之處，讓衛材在群狼環(huán)伺的HER2 ADC研發(fā)環(huán)境下，依然高價(jià)license in？
從結構上看，ADC由靶向特異性抗原的重組單克隆抗體（mAb）通過(guò)連接子（linker）與細胞毒 性小分子藥物（payload）相偶聯(lián)而成。BB-1701與大多數ADC不同的是其在payload上的選擇。目前，大部分HER2 ADC使用的payload都是微管蛋白抑制劑MMAE、MMAF、DM1、DM4、拓撲異構酶抑制劑Dxd等，而B(niǎo)B-1701不一樣，它使用的是衛材研發(fā)的eribulin（艾日布林）。這是一種特殊的微管抑制劑，它對紫杉耐藥后的患者依然有效，并且，除直接殺傷癌細胞，艾日布林還能對腫瘤微環(huán)境進(jìn)行改造，可以增強ADC的“旁觀(guān)者效應”，即穿透細胞膜，殺死周?chē)哪[瘤細胞。
臨床前研究表明，BB-1701具有顯著(zhù)的腫瘤抑制效果，而且在對T-DM1或D-8201不敏感的模型中也表現出有效的腫瘤抑制作用。由此可見(jiàn)，即便HER2 ADC賽道內卷如此激烈，但只要藥物具有差異化設計，療效可期，依然值得MNC重金下注。
國產(chǎn)ADC成創(chuàng )新藥出海新標簽
事實(shí)上，早在20世紀初，學(xué)者Paul Ehrlich就首次提出了ADC的概念。ADC藥物結合了靶向療法和化療療法的優(yōu)勢，既可降低小分子細胞毒素的毒副作用，又可提高藥物療效，實(shí)現精準治療，因此ADC又有“魔法子 彈”之稱(chēng)。
2000年，首 款ADC藥物Mylotarg獲FDA批準上市，卻因嚴重肝毒 性反應和無(wú)明顯生存獲益于2010年被撤市，2017年9月，Mylotarg再度獲FDA批準上市。此后經(jīng)歷了10年的沉寂期，到2011年第二款ADC藥物Adcetris獲批；2019年，ADC藥物開(kāi)始進(jìn)入爆發(fā)期。截至目前，全球一共有14款ADC藥物獲批上市(去除ADC生物類(lèi)似藥)，涉及靶點(diǎn)10余個(gè)，適應癥涵蓋實(shí)體瘤和血液瘤。
ADC藥物發(fā)展史
來(lái)源：Drug Discovery Today
在A(yíng)DC領(lǐng)域，目前中國藥企發(fā)展迅速，與跨國藥企齊頭并進(jìn)，部分產(chǎn)品研發(fā)領(lǐng)先全球，因而受到跨國制藥巨頭的青睞。2023年至今，不到半年的時(shí)間，已有10款中國藥企的ADC藥物成功出海，在國內創(chuàng )新藥出海紛紛遇阻的當下，ADC藥物異軍突起。
2023年國產(chǎn)ADC許可情況
來(lái)源：公開(kāi)資料
如今隨著(zhù)payload、linker以及偶聯(lián)技術(shù)的發(fā)展和成熟，ADC技術(shù)平臺經(jīng)過(guò)多次迭代，其安全性、有效性大大增加。有數據分析，到2030年，全球ADC藥物市場(chǎng)容量將突破150億美元。因此，ADC領(lǐng)域已成為各大藥企必爭之地。中國藥企在A(yíng)DC領(lǐng)域研發(fā)進(jìn)展領(lǐng)先全球，因此，MNC紛紛把眼光轉向中國，競逐國產(chǎn)ADC創(chuàng )新產(chǎn)品。不過(guò)，由于國內ADC領(lǐng)域研發(fā)熱情高漲，目前也出現了賽道內卷現象。未來(lái)管線(xiàn)的差異化布局和對創(chuàng )新靶點(diǎn)的探索能力將決定產(chǎn)品的商業(yè)化前景。總之，在A(yíng)DC迎來(lái)黃金發(fā)展期的同時(shí)，并購與合作將成為該領(lǐng)域的新趨勢。
參考來(lái)源
1.《6億美元：禮新醫藥GPRC5D ADC授權給阿斯利康》，醫藥筆記，2023-05-13；
2. 《百力司康與衛材就BB-1701達成具有戰略合作選擇權的臨床試驗合作協(xié)議》，百力司康，2023-05-08；
3. Antibody drug conjugate:the “biological missile” for targeted cancer therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy (2022) 7:93；
4. 《風(fēng)起產(chǎn)業(yè)新藍海，ADC 藥物步入黃金時(shí)代》，華安證券，2022-06-21.
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