HER2 ADC江湖，足夠熱鬧，也足夠殘酷。

       熱鬧，暫且只是DS-8201一個(gè)人的。

       從上市之日起，DS-8201就以“龍卷風(fēng)摧毀停車(chē)場(chǎng)”之勢，拿下了乳腺癌、胃癌領(lǐng)域的多個(gè)適應癥。2023年一季度，DS-8201銷(xiāo)售額已達到5.1億美元，超越第二代HER2 ADC 藥物T-DM1指日可待。

       殘酷，目前是其它HER2 ADC的專(zhuān)屬。在DS-8201乘風(fēng)破浪的時(shí)候，其他的HER2 ADC日子過(guò)的苦哈哈。

       T-DM1走上衰退之路，SYD985更是上市遇阻。

       5月15日，Byondis公司表示，FDA未允許其HER2 ADC藥物SYD985上市，而是提出需要更多的信息來(lái)支持審批決定。

       雖然，這并不意味著(zhù)SYD985就此失敗，但顯然充滿(mǎn)了更多變數。

       Byondis并未言明原因，不過(guò)DS-8201的問(wèn)世與SYD985的悲慘命運，脫不了干系。

       并且，可以確定的說(shuō)，在HER2 ADC的熱潮下，SYD985是第一個(gè)遭遇監管挑戰的HER2 ADC，卻不會(huì )是最后一個(gè)。

       FDA一盆冷水澆下來(lái)，或許預示著(zhù)，HER2 ADC入局者們的風(fēng)暴加速降臨了。

       被拒之門(mén)外的挑戰者

       在豪杰輩出的HER2 ADC領(lǐng)域，SYD985的名頭并不響亮，卻是當之無(wú)愧的元老。

       早在2014年10月，SYD985就在clinicaltrials平臺上注冊了一期臨床試驗，與大部分國內玩家相比，SYD985在HER2的布局并不遲。

       不止是速度，在藥物的結構設計上，SYD985也與DS-8201一樣，在連接子和毒素上做出了自己的巧思。

       SYD985的研發(fā)基于自有ByonZine技術(shù)平臺，能夠讓藥物在血液循環(huán)中保持穩定。從結構上來(lái)看，SYD985通過(guò)可降解的val-cit連接子將DNA烷化劑杜康霉素與彈頭曲妥珠單抗相連接。

       在彈頭的選擇上，SYD985與大部分HER2 ADC一樣，使用了曲妥珠單抗。在毒素上，SYD985則采用了duocarmycin，它可以與DNA小溝結合破壞細胞和核酸結構，以導致腫瘤細胞死亡。

       更重要的是，duocarmycin衍生物作為前藥，僅在腫瘤中被激活，到達體內循環(huán)時(shí)半衰期很短，理論上來(lái)說(shuō)這可以減少了藥物的全身毒 性。

       在藥物抗體比（DAR）這一指標上，與目前大多數ADC藥物相比，SYD985的DAR較低，僅為2.8。Byondis公司表示較低的藥物抗體比，能夠減少ADC藥物的副作用。

       當然，ADC攜帶的子 彈變少了，藥物打擊效果自然也有所下降。不過(guò)，SYD895具有的旁殺效應，在一定程度上也改善了這一問(wèn)題。總的來(lái)說(shuō)，SYD985并沒(méi)有抄誰(shuí)的作業(yè)，屬于一款新型ADC。

       但是，布局早、結構新和藥物能否獲批上市之間并不存在著(zhù)決定關(guān)系。即便作為一款ADC新藥，SYD985仍然遭到了FDA的無(wú)情拒絕。

       5月15日，Byondis宣布，收到FDA就SYD985的生物制品許可申請發(fā)出的完整回復函（CRL）。雖然Byondis只提到，FDA需要更多的信息來(lái)支持審批決定。

       但通過(guò)對SYD985的臨床數據進(jìn)行復盤(pán)，我們不難發(fā)現SYD985的上市遭遇暫停并非沒(méi)有預兆。

       打不過(guò)的DS-8201

       如果一句話(huà)簡(jiǎn)單概括SYD985的上市被拒，那應該是“既生瑜，何生亮”。

       SYD985申請的適應癥是，HER2陽(yáng)性不可切除局部晚期或轉移性乳腺癌。

       在2017年SYD985布局這一適應癥時(shí)，這一適應癥還屬于未滿(mǎn)足的臨床需求。2018年，SYD985還獲得了FDA授予的快速通道資格。

       但是到了2019年，DS-8201獲FDA批準上市的適應癥，與SYD985撞車(chē)了。

       當時(shí)DS-8201獲得的是加速批準，針對這一適應癥的臨床試驗結果也還未完整出爐，或許是抱著(zhù)“搏一搏，摩拜變摩托的心理”，SYD985的臨床試驗并未就此停止。

       2021年9月，SYD985公布了名為T(mén)ULIP的三期臨床試驗結果，這一試驗比較了SYD985與醫生選擇的方案（PC）治療方案，治療HER2陽(yáng)性局部晚期或轉移性乳腺癌患者的效果。

       結果顯示，SYD895達到了主要和次要臨床終點(diǎn)。具體而言，在無(wú)進(jìn)展生存期這一主要終點(diǎn)上，SYD985組為7.0個(gè)月，PC組為4.9個(gè)月。在次要終點(diǎn)總生存期上，SYD985組為20.4個(gè)月，PC組為16.3個(gè)月，可以看到SYD985為患者帶來(lái)了4個(gè)月的生存期改善。

       值得注意的是，總生存期這一指標的P值為0.153（0.05的P值通常被認為是可接受錯誤的邊界水平），這也意味著(zhù)與對照組相比SYD985帶給患者的生存期改善并不顯著(zhù)。

       雖然臨床數據并不算驚艷，但2022年7月，Byondis還是向FDA遞交了SYD895的上市申請。尷尬的是，就在2022年12月，DS-8201公布了DESTINY-Breast 02臨床試驗的完整結果。

       同樣是針對HER2陽(yáng)性不可切除和轉移性乳腺癌患者，在主要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期上，DS-8201組為17.8個(gè)月，醫生選擇的療法組為6.9個(gè)月。在次要終點(diǎn)上，DS-8201組與醫生選擇的療法組的總生存期為 39.2 vs 26.5 個(gè)月。

       沒(méi)有對比就沒(méi)有傷害。

       雖然這兩項臨床試驗并非頭對頭臨床試驗，但也不難看出，與DS-8201能為患者帶來(lái)的超長(cháng)生存期改善相比，SYD985的表現平平。

       未被臨床驗證的安全性

       當然了，DS-8201也并非完 美，因為間質(zhì)性肺炎這一不良反應，DS-8201也遭到不少詬病。如果SYD985能夠有更好的安全性，或許也有機會(huì )突圍。此前，Byondis也曾表示SYD985的賣(mài)點(diǎn)是更好的安全性。

       但我們發(fā)現，就安全性而言SYD985的表現也并沒(méi)有更好。

       具體來(lái)說(shuō)，SYD985主要的安全問(wèn)題在于眼毒 性，有38.2%的患者出現了角膜炎、結膜炎。同時(shí)，SYD985與DS-8201一樣存在著(zhù)間質(zhì)性肺炎問(wèn)題，有7.6%的患者出現了間質(zhì)性肺炎，更是有兩位患者因此死亡。

       更重要的是，SYD985的藥物治療窗較窄。藥物治療窗，是指藥物濃度太低不產(chǎn)生治療效應，濃度太高則產(chǎn)生難以耐受的毒 性。在這兩個(gè)濃度之間限定一個(gè)合理治療區域，該濃度區域常稱(chēng)為“治療窗”。

       通常來(lái)說(shuō)，治療窗越窄，也就意味著(zhù)用藥劑量或血藥濃度一旦出現小的差異，就可能導致治療失敗或嚴重的不良反應。

       像DS-8201的劑量最高能爬坡到8mg/kg，而與DS-8201相比，SYD985的治療窗還要窄得多。

       在SYD985的一期臨床試驗中，在1·5 mg/kg 隊列有一名患者因為疾病進(jìn)展死亡，而藥物劑量達到2·4 mg/kg時(shí)，就發(fā)生了劑量限制性毒 性作用，一名患者因為肺炎死亡。最終，SYD985選擇了1.2mg/kg作為用藥劑量。

       總體而言，藥物效果一般、安全性也一般，針對的也不是未滿(mǎn)足的臨床需求。在這種情況下，SYD985上市遇阻也就不難理解了。

       ADC亂戰中的護身符

       過(guò)去的兩年時(shí)間里，ADC賽道一度是創(chuàng )新藥領(lǐng)域中熱度最高的地方。

       越來(lái)越大的ADC交易額、越來(lái)越多的ADC交易案例，一度讓每個(gè)身處其中的人對ADC賽道“上頭”，不管是傳統藥企還是Biotech都紛紛加入到了ADC的研發(fā)隊列中。

       但很顯然，并不算每個(gè)ADC都會(huì )有未來(lái)，那些臨床數據不夠硬的ADC藥物，最終很難在A(yíng)DC的亂戰中活到最后。

       FDA對于SYD985的拒絕，便是有力的佐證。雖然，大家對于DS-8201的問(wèn)世，將會(huì )將阻礙其他ADC藥物的未來(lái)這件事已經(jīng)有預期。但在A(yíng)DC的熱潮下，很多人選擇將這種隱憂(yōu)自動(dòng)屏蔽。

       但SYD985的經(jīng)歷，再一次強調了這一點(diǎn)，在美國市場(chǎng)，HER2 ADC想要上市必須展示出超凡的實(shí)力。

       并且可以預想，FDA對于A(yíng)DC的嚴格把控一定不會(huì )只出現在HER2 靶點(diǎn)上，隨著(zhù)各靶點(diǎn)的ADC熱度都在升高，未來(lái)在trop2、Claudine 18.2這些熱門(mén)靶點(diǎn)上，或許也會(huì )上演同樣的劇情：吃飽的只有領(lǐng)頭羊。

       回到國內來(lái)說(shuō)，眼下國內監管還未要求藥企以DS-8201作為對標。然而，隨著(zhù)DS-8201的橫空出世以及越來(lái)越多的選手參賽。國內監管也必將會(huì )提高監管的標準，大批量的me too ADC藥物，大概率在也難有未來(lái)。

       最終，整個(gè)ADC賽道都會(huì )迎來(lái)一波“出清”的過(guò)程，而只有真正的強者，才能在這場(chǎng)亂戰中，獲得更大的生還可能。