肌萎縮側索硬化癥（ALS），俗稱(chēng)“漸凍癥”，是一種漸進(jìn)和致命的神經(jīng)退行性疾病，由來(lái)自大腦和脊髓的運動(dòng)神經(jīng)元缺失引起，可導致四肢、軀干、胸部、腹部肌肉逐漸無(wú)力并萎縮，從而影響運動(dòng)、交流、吞咽和呼吸功能，最終致死。據統計，全球范圍內每10000人中大約有6-9個(gè)ALS患者，且患病率逐年增長(cháng)。
目前，ALS發(fā)病機制并不十分明確。據2023年3月英國謝菲爾德大學(xué)謝菲爾德轉化神經(jīng)科學(xué)研究所Pamela J. Shaw團隊在Nature Reviews Drug Discovery期刊上發(fā)表的文章，ALS發(fā)病與遺傳、氧化應激、興奮性毒 性、神經(jīng)炎癥反應、線(xiàn)粒體功能紊亂、DNA和RNA損傷、蛋白穩態(tài)受損、軸突損傷等有關(guān)，這些因素相互作用導致患者出現運動(dòng)神經(jīng)元損傷。
復雜的發(fā)病機制導致ALS藥物研發(fā)十分困難，目前全球獲批治療ALS的藥物非常有限，已獲批的藥物包括利魯唑、依達拉奉、Relyvrio和Qalsody。
? 利魯唑是是第一個(gè)獲FDA和歐盟批準用于治療ALS的藥物。作為神經(jīng)保護劑，利魯唑可改善病人生存狀態(tài)，但卻無(wú)法阻止ALS病情的發(fā)展，目前已獲批的劑型包括片劑、口腔膜劑和混懸劑。
? 依達拉奉是一種腦保護劑（自由基清除劑），為期6個(gè)月的臨床試驗證明其能夠減緩ALS相關(guān)的日常功能衰退。目前，已獲批的劑型有靜脈注射劑（如Radicava）和口服混懸劑（如Radicava ORS）。
? Relyvrio是苯丁酸鈉(PB)和牛磺酸二醇(TURSO)組成的復方制劑，其靶向ALS和其他神經(jīng)退行性疾病中的內質(zhì)網(wǎng)和線(xiàn)粒體依賴(lài)性神經(jīng)元退行性變通路，減少神經(jīng)元死亡和功能障礙，可顯著(zhù)減緩ALS疾病進(jìn)展和延長(cháng)生存期。2022年，Relyvrio先后在加拿大和美國被批準用于治療成人ALS。
? Qalsody（tofersen）是Ionis研發(fā)的一種反義寡核苷酸（ASO)藥物，它能夠與編碼SOD1的 mRNA結合，被核糖核酸酶RNase-H降解，從而減少突變SOD1蛋白的生成。2023年4月，Qalsody被FDA批準用于治療超氧化物歧化酶1 (SOD1)突變所致的ALS。
此外，目前全球還有多款在研ALS新療法，詳見(jiàn)下表。在研ALS療法藥物類(lèi)型多樣，涉及間充質(zhì)干細胞療法、基因療法（ASO療法和腺相關(guān)病毒（AAV）介導基因療法）、Treg細胞療法等，且有多款進(jìn)入臨床后期。
全球部分在研ALS藥物
來(lái)源：公開(kāi)資料
01 干細胞療法
干細胞療法可以通過(guò)多種途徑進(jìn)行神經(jīng)損傷修復，具有治療ALS等多種中樞神經(jīng)系統疾病潛力。過(guò)去十幾年，ALS干細胞療法的開(kāi)發(fā)和臨床轉化取得了巨大的成就，據不完全統計，clinicaltrials官網(wǎng)登記的干細胞治療ALS的臨床研究數量超過(guò)40項。
其中間充質(zhì)干細胞作為能夠保護運動(dòng)神經(jīng)元（MN）、分化為多種神經(jīng)細胞類(lèi)型、調節免疫細胞作用和減少中樞神經(jīng)系統（CNS）炎癥的細胞而脫穎而出。據悉，Corestem公司的間充質(zhì)干細胞療法NeuroNata-R已于2014在韓國獲有條件批準用于治療ALS，目前NeuroNata-R 聯(lián)合利魯唑治療ALS的3期臨床試驗正在進(jìn)行中。
此外，Brainstorm公司的間充質(zhì)干細胞療法NurOwn?進(jìn)展也較快。2020年11月，Brainstorm宣布NurOwn?在治療ALS的3期臨床試驗中未能達到主要終點(diǎn)指標和關(guān)鍵次要終點(diǎn)，不過(guò)NurOwn?在病情較輕的患者組中產(chǎn)生了具有臨床意義的作用。2022年11月，FDA在未對NurOwn?的BLA進(jìn)行審查情況下就否決了其上市申請。
02 基因療法
自1993年發(fā)現第一個(gè)ALS致病基因，迄今為止，已有近30個(gè)基因被證實(shí)與ALS的發(fā)病相關(guān)，最常見(jiàn)的致病基因突變主要包括SOD1、TARDBP、FUS、OPTN、SQSTM1、DAO、DCTN1、VAPB、SIGMAR1、GRN、C9orf72等。
近30年來(lái)，全球多款治療ALS的基因療法已進(jìn)入臨床試驗階段。在研ALS基因療法包括反義寡核苷酸（ASO）療法、腺相關(guān)病毒（AAV）介導的基因沉默/傳遞等多種創(chuàng )新療法，其中首 款治療ALS的ASO藥物Qalsody已于今年4月在美國獲批。
此外，ASO療法中的ION363進(jìn)展也較快，目前已進(jìn)入3期臨床。ION363是一種針對FUS RNA的反義藥物，可減少FUS蛋白的產(chǎn)生。在FUS-ALS小鼠模型中，反義介導的突變FUS蛋白的還原可防止運動(dòng)神經(jīng)元丟失。通過(guò)針對FUS-ALS的根本原因，ION363具有減少或預防FUS-ALS患者疾病進(jìn)展的潛力。2021年4月，ION363治療FUS突變ALS患者的3期臨床試驗啟動(dòng)。
WAVELife Sciences開(kāi)發(fā)WVE-004是的一款針對C9orf72基因突變導致的ALS和額顳葉癡呆（FTD）的ASO藥物，旨在選擇性靶向含有與C9orf72基因相關(guān)的六核苷酸重復擴增（G4C2）的轉錄變體，從而保留C9orf72蛋白。C9orf72中的G4C2擴增是ALS和FTD散發(fā)性和遺傳性形式的最常見(jiàn)遺傳原因之一。目前， WVE-004正在進(jìn)行一項針對42名與C9ORF72相關(guān)的ALS或FTD患者的1/2期安全性研究。
AAV介導的ALS基因療法進(jìn)展相對較慢，其中Apic Bio開(kāi)發(fā)APB-102由重組AAVrh10載體組成，該載體表達微核糖核酸（miRNA），旨在敲低SOD1的表達，目的是減緩或潛在逆轉SOD1突變患者ALS的進(jìn)展，目前已進(jìn)入1/2期臨床。Eikonoklastes Therapeutics的ET-101（SynCav1）是由加州大學(xué)圣地亞哥分校Brian Head博士實(shí)驗室首 創(chuàng )，用于過(guò)表達Caveolin-1的一種AAV9基因療法，Caveolin-1可以組織和調節神經(jīng)肌肉信號傳導和功能所必需的突觸受體。研究結果顯示，增加Caveolin-1可以對神經(jīng)細胞產(chǎn)生保護作用，使神經(jīng)細胞可以補償潛在疾病引起的神經(jīng)退行性過(guò)程，并且使得細胞保持健康并提高其功能性。2022年12月，ET-101獲得FDA孤兒藥認定，用于治療散發(fā)性和家族性ALS。
03 其他藥物
Treg細胞療法也被開(kāi)發(fā)用于治療ALS，如ALS001。ALS001是一種自體的Treg細胞療法，已被FDA授予的孤兒藥資格。其1期臨床結果表明，ALS001能夠對神經(jīng)起到保護作用，減緩ALS的進(jìn)展。
此外，Atibuclimab、Tegoprubart（AT-1501）等單抗也開(kāi)發(fā)用于治療ALS。其中Atibuclimab是一款靶向CD14的單克隆抗體，由小鼠可變區和人類(lèi)IgG4 Fc區組成，可調節感染和損傷引發(fā)的致病性炎癥反應。2021年1月，FDA授予Atibuclimab治療ALS的孤兒藥資格。
Tegoprubart是一種靶向CD40L單抗，可阻斷CD40L通路的激活，在A(yíng)LS的臨床前動(dòng)物模型顯示，CD40L通路可以改善肌肉功能、延緩疾病進(jìn)展和提高存活率。在健康志愿者和患有ALS的成人開(kāi)展的1a/1b期單次遞增劑量試驗顯示，Tegoprubart在所有劑量下都表現出良好的耐受性，并顯示出良好的安全性。而且，Tegoprubart在整個(gè)劑量范圍內顯示出線(xiàn)性劑量比例，半衰期長(cháng)達26天。已公布的Tegoprubart治療ALS的2a期臨床試驗結果顯示：Tegoprubart表現出良好的耐受性，以及降低炎癥相關(guān)生物標志物水平的作用。
總 結
肌萎縮側索硬化癥(ALS)被WHO列為與艾滋病、癌癥、白血病、類(lèi)風(fēng)濕等并列的五大絕癥之一，然而目前該領(lǐng)域獲批藥物有限，ALS患者3年和5年死亡率分別為50%和80%。隨著(zhù)研究的深入，基因療法、細胞療法等藥物治療ALS的潛力已顯現，期待未來(lái)有更好的ALS療法獲批上市，造福廣大ALS患者。
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