再鼎醫(yī)藥引進的瑞普替尼被CDE擬納入優(yōu)先審評，針對ROS1陽性NSCLC

熱門推薦：克唑替尼 , 瑞普替尼 , ROS1陽性NSCLC ,

來源：CPHI制藥在線

2023-05-11

5月10日，再鼎醫(yī)藥遞交的「瑞普替尼」上市申請被CDE擬納入優(yōu)先審評，用于治療ROS1陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者。

5月10日，再鼎醫(yī)藥遞交的「瑞普替尼 (Repotrectinib)」上市申請被CDE擬納入優(yōu)先審評，用于治療ROS1陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者。

優(yōu)先審評公示詳細信息

Repotrectinib是靶向作用于非小細胞肺癌和晚期實體瘤ROS1和NTRK致癌因子的新一代激酶抑制劑，其設計比現(xiàn)有的靶向藥物體積更小更靈活，因此可以繞過ROS1、NTRK和ALK突變的腫瘤中發(fā)現(xiàn)的某些耐藥機制。在經治和未經治激酶抑制劑的患者中，Repotrectinib顯示出抗腫瘤活性和持久應答。

此前，Repotrectinib曾被CDE授予三項突破性治療認定，分別用于治療：ROS1 TKI初治的ROS1陽性非小細胞肺癌患者；既往接受過一線ROS1 TKI治療失敗且未接受過化療或免疫治療的ROS1陽性非小細胞肺癌；既往接受過一線ROS1 TKI以及一線含鉑化療治療失敗的ROS1陽性非小細胞肺癌。

突破性治療申請公示詳細信息

在美國，Repotrectinib曾被FDA授予三項突破性療法認定，用于治療未接受過ROS1 TKI治療的ROS1陽性轉移性非小細胞肺癌，以及既往接受過一個或兩個前線TRK TKI治療、無論是否接受過化療，且沒有令人滿意的替代療法的NTRK基因融合的晚期實體瘤患者。

而且，Repotrectinib還被FDA授予的四項快速通道資格認定，分別用于：ROS1 TKI初治的ROS1陽性晚期非小細胞肺癌患者；既往曾接受過一線鉑類化療和一線ROS1 TKI治療的ROS1陽性晚期非小細胞肺癌患者；既往接受過一線ROS1 TKI、未接受過鉑類化療的ROS1陽性晚期非小細胞肺癌患者；既往至少接受過一線化療以及一或兩線TRK TKI治療后進展且沒有滿意替代治療的NTRK陽性晚期實體瘤患者。

Repotrectinib由Turning Point Therapeutics研發(fā)。2020年7月，再鼎醫(yī)藥與Turning Point Therapeutics達成一項獨家授權協(xié)議，獲得Repotrectinib在大中華區(qū)（中國大陸、中國香港、中國澳門和中國臺灣）的開發(fā)及商業(yè)化授權。

針對ROS1陽性非小細胞肺癌，已開展的1/2期臨床試驗TRIDENT-1研究結果顯示：在TKI初治和TKI經治的ROS1融合陽性晚期NSCLC患者中，Repotrectinib均顯示出持久活性。在較長的隨訪時間內，Repotrectinib耐受性良好，安全性可管理。而且，不同年齡和性別亞組的療效和安全性基本一致。

具體療效數(shù)據(jù)為：（1）在71名未接受ROS1 TKI靶向治療的患者中，經盲態(tài)獨立中心影像（BICR）評估客觀緩解率(cORR)為78.9% (95% CI, 67.6–87.7) ，其中4例患者（6%）達到完全緩解（CR），52例患者（73%）達到部分緩解（PR）；（2）對于ROS1 TKI經治患者：在56例接受過1個前線ROS1 TKI并且未接受化療或免疫治療的患者中，經BICR評估的cORR為37.5%（95% CI, 24.9-51.5）；在26例接受過1個前線ROS1 TKI + 1個前線含鉑化療的患者中，經BICR評估的cORR為42.3%（95% CI, 23.4-63.1）；在18例接受過2個前線ROS1 TKI并且未接受化療或免疫治療的患者中，經BICR評估的cORR為27.8%（95% CI, 9.7-53.5）。

安全性方面，Repotrectinib耐受性良好，治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAE）主要為1-2 級，無4-5級TEAEs發(fā)生。頭暈是最常見的不良反應，發(fā)生率為61.3%，其中73.2%（199/272）的頭暈為1級，無頭暈導致的治療終止。

此次，Repotrectinib治療ROS1陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者的上市申請被CDE擬納入優(yōu)先審評，將加速Repotrectinib在國內的上市進程。

關于ROS1陽性非小細胞肺癌及其治療進展

ROS1是一種編碼受體酪氨酸激酶的基因，與間變性淋巴瘤激酶（ALK）結構相似。ROS1融合基因，最初發(fā)現(xiàn)于1987年，后于2007年在非小細胞肺癌（NSCLC）患者體內發(fā)現(xiàn)。

ROS1與EGFR、ALK等靶點一樣都是非小細胞肺癌（NSCLC）明確的驅動基因，其異常活化可激活多條下游信號通路，包括RAS-RAF-MEK-ERK（MAPK）、PI3K-AKT-mTOR、JAK-STAT3和VAV3-RHO通路。ROS1激活后，在激酶結構域第2274和2334位酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，并增強下游底物蛋白活性，從而促進腫瘤細胞的生存、生長、增殖、遷移和侵襲。

融合（重排）是ROS1基因的主要變異類型，目前至少有55種ROS1融合形式在成人和兒童的多種癌癥類型中被發(fā)現(xiàn)。與NSCLC相比，ROS1融合在某些罕見癌癥，如Spitzoid腫瘤和炎癥性肌成纖維細胞腫瘤中的發(fā)生概率更高。在NSCLC患者中，ROS1基因融合占比僅為1％-2％，但由于肺癌發(fā)病率高，ROS1陽性NSCLC患者體量不可小覷。

目前，全球已批準兩款治療ROS1陽性NSCLC的藥物，即克唑替尼和恩曲替尼。其中克唑替尼是一款針對ALK、c-MET和ROS1的小分子抑制劑，原研藥Xalkori于2016年3月被FDA批準用于治療ROS1陽性的轉移性NSCLC，2017年11月在國內被批準用于治療ROS1陽性的晚期NSCLC。

恩曲替尼是一款針對 ROS1、ALK、TrkA（由基因 NTRK1 編碼）、TrkB（由基因 NTRK2 編碼）和TrkC（由基因NTRK3編碼）的小分子抑制劑，可通過血腦屏障，原研藥Rozlytrek于2019年8月被FDA加速批準用于治療ROS1陽性的轉移性NSCLC成年患者，以及NTRK基因融合陽性、初始治療后疾病進展或無標準治療方案的局部晚期或轉移性成人或兒童實體瘤患者。2022年8月，Rozlytrek在國內被批準用于治療ROS1陽性的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者。

此外，目前全球還有多款新藥被開發(fā)用于治療ROS1陽性NSCLC，如葆元醫(yī)藥/信達生物的他雷替尼（Taletrectinib）、正大天晴的TQ-B3101、輝瑞/基石藥業(yè)的洛拉替尼（lorlatinib）

他雷替尼是新一代、同類最佳的強效ROS1抑制劑，2022年3月被CDE納入突破性治療品種，用于既往未經ROS1 TKI治療和既往接受ROS1 TKI治療失敗的 ROS1 融合陽性NSCLC患者。已公布的在中國患者中開展的2期研究TRUST試驗的初步結果顯示：針對未接受過靶向治療的ROS1陽性NSCLC患者，他雷替尼的整體緩解率高達92.5%；針對先前接受過克唑替尼治療的ROS1陽性NSCLC患者，他雷替尼的整體緩解率也達到了50.0%，且78.9%的患者疾病穩(wěn)定、未發(fā)生進展。

TQ-B3101是一款靶向ALK、ROS1和MET的新型小分子受體酪氨酸激酶抑制劑，臨床前研究表明其具有良好的抑瘤活性和作用時間。2022年6月，TQ-B3101在國內申報上市，用于治療ROS1陽性NSCLC。2022歐洲肺癌大會（ELCC）上公布的TQ-B3101單藥治療ROS1陽性NSCLC的2期臨床研究的數(shù)據(jù)為：截至2021年10月15日，111例患者接受了TQ-B3101治療，中位隨訪12.1個月。1例患者達到完全緩解，86例患者達到部分緩解，ORR為78.4%，DCR為87.4%。中位PFS為15.6個月，中位DoR為 20.3個月，中位OS尚未達到，12個月和24個月OS率分別為98.1%和88.1%。

洛拉替尼是一種具中樞神經系統(tǒng)穿透力的第三代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制劑（TKI），目前已被批準用于治療ALK陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者。2021年6月，基石藥業(yè)與輝瑞達成合作，共同在大中華地區(qū)共同開發(fā)洛拉替尼治療ROS1陽性晚期NSCLC。2022年1月，洛拉替尼治療ROS1陽性晚期NSCLC的臨床試驗申請（IND）獲NMPA批準。