億帆醫(yī)藥股份有限公司（以下簡稱“公司”）控股子公司億一生物制藥（北京）有限公司在研產品艾貝格司亭α注射液（中國商品名“億立舒®”，內部研發(fā)代碼“F-627”，以下簡稱“億立舒”）用于成年非髓性惡性腫瘤患者在接受容易引起發(fā)熱性 中性粒細胞減少癥的骨髓抑制性抗癌藥物治療時，降低以發(fā)熱性 中性粒細胞減少癥為表現的感染發(fā)生率，于2023年5月9日收到國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱“藥監(jiān)局”）簽發(fā)的《藥品注冊證書》?，F將相關情況公告如下：
一、藥品注冊證書主要信息
1、藥品名稱：艾貝格司亭α注射液
2、主要成分：人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）雙分子和人免疫球 蛋白（hIgG2）Fc片段組成的重組融合蛋白【由中國倉鼠卵巢細胞表達并純化得到】
3、劑型：注 射劑
4、申請事項：藥品注冊(境內生產)
5、規(guī)格：20 mg (1.0 ml)/支（預充式注射器）
6、注冊分類：治療用生物制品
7、藥品受理號：CXSS2200018國
8、證書編號：2023S00641
9、藥品注冊標準編號：YBS00342023
10、藥品有效期： 18個月
11、藥品批準文號：國藥準字S20230026
12、藥品批準文號有效期：至2028年05月05日
13、包裝規(guī)格：每盒1支
14、處方藥/非處方藥：處方藥
15、上市許可持有人： 億一生物制藥（北京）有限公司
16、生產企業(yè)：億一生物制藥（北京）有限公司
17、審批結論：根據《中華人民共和國藥品管理法》及有關規(guī)定，經審查，本品符合藥品注冊的有關要求，批準注冊，適應癥為“本品適用于成年非髓性惡性腫瘤患者在接受容易引起發(fā)熱性 中性粒細胞減少癥的骨髓抑制性抗癌藥物治療時，降低以發(fā)熱性 中性粒細胞減少癥為表現的感染發(fā)生率。本品不適用于造血干細胞移植的外周血祖細胞的動員”，發(fā)給藥品注冊證書。
二、藥品相關情況
億立舒是基于控股子公司 Evive Biotech Ltd.（以下簡稱“億一生物”）具有自主知識產權 Di-KineTM雙分子技術平臺開發(fā)的治療用一類生物制品新藥，是基于Fc融合蛋白技術，由 CHO細胞表達的 rhG-CSF二聚體，具有長效和強效的生物學特點。目前億立舒主要應用于預防及治療腫瘤患者在接受化療后出現嗜中性粒細胞減少癥，可使腫瘤化療患者嗜中性粒細胞迅速增殖和恢復，從而增強了免疫系統(tǒng)抵抗感染的能力，以防止患者在化療期間死于感染或者其他相關并發(fā)癥，也使得患者能完成完整的化療周期，取得更好的抗腫瘤治療效果。
2018年1月，億一生物完成了億立舒首 個在美國及歐洲開展的III期臨床試驗（以下簡稱“04 試驗”），并達到預設主要療效終點，受試者耐受情況良好，安全性達到預期。2020年1月5日，億一生物收到在中國開展的億立舒的III期臨床試驗《統(tǒng)計數據圖表合集》，統(tǒng)計結果表明，億立舒中國 III 期臨床試驗的有效性結果已全面達到臨床試驗預設評價標準，療效與對照藥品（原研進口藥品重組人粒細胞集落刺激因子）相當；2020年6月，億一生物收到在美國及歐洲開展的第二個國際 III 期臨床試驗（以下簡稱“05 試驗”）《統(tǒng)計數據圖表合集》，結果顯示，第二個國際 III 期臨床試驗成功達到預設主要療效終點和次要療效終點，藥物療效與對照藥品（美國安進公司原研產品 Neulasta）相當；2020年7月，公司完成了05試驗有關免疫原性的中和抗體檢測，結果為陰性，標志著無藥物相關的抗體產生；自此，億立舒國內外開展的I期、II期及III期臨床試驗，均圓滿達到臨床試驗預設目標。2021年3月30日，億一生物就億立舒向美國食品藥品管理局（以下簡稱“FDA”）提交了億立舒的生物制品許可申請(BLA)，并于 2021年5月27日收到FDA的受理函，正式接受億立舒的上市申請。
2021年8月26日，公司、億一生物與中國生物制藥有限公司附屬公司正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司（以下簡稱“正大天晴”）及其全資子公司正大天晴藥業(yè)集團南京順欣制藥有限公司（以下簡稱“天晴南京順欣”）簽訂了《商業(yè)化合作協(xié)議》，約定將億立舒相關的在中國境內的商業(yè)化權益獨家許可給天晴南京順欣，天晴南京順欣需向億一生物支付最高額不超過 21,000 萬元的許可費，以及分級的凈銷售額提成費。
2021年9月30日，億一生物收到歐洲藥品管理局（以下簡稱：“EMA”）簽發(fā)的關于億立舒上市許可申請受理函，并進入審評程序。
2022年2月23日，公司收到藥監(jiān)局簽發(fā)的億立舒境內生產藥品注冊上市許可申請《受理通知書》。
2022年3月31日，公司收到FDA的郵件通知，因旅行限制，FDA將推遲億立舒上市申請批復，直到現場檢查完成，2023年4月，公司收到FDA郵件通知，預計 2023 年 6 月將對億立舒生產場地億一生物制藥（北京）有限公司進行GMP現場檢查。
2022年6月，為更好的履行與正大天晴及其子公司簽訂的《商業(yè)化合作協(xié)議》，經交易各方友好協(xié)商，共同簽署了《商業(yè)化合作協(xié)議之補充協(xié)議》，本次補充協(xié)議約定，正大天晴南京順欣將F-627 MAH轉移里程碑付款增加人民幣3200萬，由4,000萬變更為7,200萬。
三、藥品的其他情況
根據國家藥品監(jiān)督管理局核準的藥品說明書及億立舒在中國、歐洲及美國分別開展的三項 III 期臨床試驗結果顯示，在一些具有臨床意義的指標上，億立舒臨床療效優(yōu)于臨床上原研短效升白藥（非格司亭）和長效升白藥（培非格司亭 Neulasta）。在中國完成的關鍵性 III 期臨床試驗（試驗 1）中，接受億立舒治療的病人在 4 個化療周期的中性粒細胞最低值高于原研非格司亭對照組，組間差異有統(tǒng)計學意義。 同時，第 3 化療周期 4 級中性粒細胞減少癥的發(fā)生率、3級和4級中性粒細胞減少癥的發(fā)生率低于原研非格司亭對照組，組間差異有統(tǒng)計學意義。在美國和歐洲完成的兩個關鍵性III期臨床試驗（試驗 2 和試驗 3）中，億立舒在每個化療周期的第 2 天 （化療結束 24 小時后）皮下注射，臨床療效和安全性與臨床上原研長效升白藥（培非格司亭 Neulasta）相似，提示億立舒可以在化療結束后更短的時間內給藥，從而提高病人的依從性，有助于減少病人住院治療時間，并降低治療費用。
根據IQVIA數據統(tǒng)計，2022年G-CSF全球市場份額為60.2億美元，主要以美國安進公司原研產品 Neulasta 為主。截止本報告披露日，美國已上市產品除安進公司原研產品 Neulasta 外，還有多個類似物，分別為Fulphila、Udenyca、Ziextenzo、Nyvepria、Fylnetra 等。
根據米內網數據統(tǒng)計，2021年中國G-CSF市場規(guī)模約97.2億人民幣，2022上半年約47.6億人民幣，其中長效市場占比約70%。截止本報告披露日，長效G-CSF主要有4家，分別為石藥集團百克(山東)生物制藥有限公司、齊魯制藥有限公司、江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司及山東新時代藥業(yè)有限公司。
截至本報告披露日，公司對億立舒累計研發(fā)資金投入約12.64億元。
四、對公司的影響
本次億立舒國內藥品注冊證書的取得，是公司踐行“創(chuàng)新、國際化”戰(zhàn)略里程碑的有利事件，也是公司業(yè)務轉型升級不斷落地的里程碑事件。證明了億一生物及公司已具備獨立完成創(chuàng)新生物藥立項、研發(fā)、臨床、注冊申報、生產及商業(yè)化的能力，并形成一套完整且成熟的體系，有利于億一生物及公司后續(xù)創(chuàng)新生物藥的持續(xù)開發(fā)和成果轉化。同時也為即將到來的FDA和EMA的現場核查和最終獲批提供了寶貴經驗，增強了信心，為盡快實現億立舒創(chuàng)新成果全球化奠定了基礎。
億立舒是目前全球G-CSF治療藥品中既與長效原研產品，也與短效原研產品進行頭對頭對比臨床研究并達到預設目標并實現中國、美國、歐洲同步申報上市的在研產品，其作為非PEG修飾的長效G-CSF，主要優(yōu)勢為工藝創(chuàng)新、療效可靠，安全性好，便利性佳等。公司于2021年8月與正大天晴及其全資子公司天晴南京順欣簽訂了《商業(yè)化合作協(xié)議》，本次國內藥品證書的取得，公司將借助正大天晴及中國生物制藥在腫瘤領域強有力的商業(yè)化資源、經驗與能力，快速打開億立舒在中國境內的市場，實現其中國境內商業(yè)化價值，惠及中國更多腫瘤患者，也將對億一生物及公司經營業(yè)績產生積極影響。
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