豐滿(mǎn)的理想與現實(shí)的骨感，充分概括了創(chuàng )新藥研發(fā)的歷程。每一個(gè)靶點(diǎn)在成藥之前，都有說(shuō)不盡的心酸往事。
FRα（葉酸受體α）靶點(diǎn)就是如此。
從上世紀90年代開(kāi)始，FRα經(jīng)歷重重挫折，折戟藥企不在少數。
2013年，衛材開(kāi)發(fā)靶向FRα的人源化單抗farletuzumab，但在一項針對上皮性卵巢癌患者III期試驗中，相比于化療，farletuzumab沒(méi)能達到主要終點(diǎn)。
而后，在另一項針對肺癌患者的臨床試驗中，farletuzumab同樣以失敗告終。
2014年，針對FRα的小分子偶聯(lián)藥物Vintafolide再度宣告失敗。
Vintafolide是Endocyte公司研發(fā)的一款靶向FRα的小分子偶聯(lián)藥物，其通過(guò)葉酸與受體結合后內化而增加腫瘤藥物濃度以治療卵巢癌。
當初默沙東對以Vintafolide寄予厚望，以1.2億美元的預付款，最高8.8億美元里程碑款，從Endocyte公司手里買(mǎi)下了Vintafolide的相關(guān)權利。
Vintafolide也曾得到歐洲藥品管理局的有條件批準，但最終因未達到主要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期而宣告失敗。
接二連三的失敗無(wú)疑給FRα的前途蒙上了一層陰霾。但好在，immunogen成功了，其ADC藥物Elahere不僅成功上市，且接連帶來(lái)好消息。在Elahere的帶動(dòng)下，immunogen股價(jià)持續飆升。
從最初被提出到成藥，FRα靶點(diǎn)經(jīng)歷了幾十年的浮沉。它的命運，顯示了創(chuàng )新藥研發(fā)從理論走進(jìn)臨床，再最終上市的種種機緣、波折與動(dòng)力。
好消息接踵而至
2022年下半年以來(lái)，immunogen不斷給FRα ADC領(lǐng)域帶來(lái)好消息。
首先，是FRα成藥性的質(zhì)疑被擊碎。2022年11月15日，在這一領(lǐng)域深耕多年的immunogen 的FRα ADC藥物Elahere獲FDA加速批準上市，拿下FIC光環(huán)的同時(shí)，意味著(zhù)醫藥界又囊括了一個(gè)可成藥靶點(diǎn)。
緊接著(zhù)，immunogen超預期的一季報又助推了FRα ADC的期望。2023年一季度，IMGN853銷(xiāo)售額達2950萬(wàn)美元，超過(guò)市場(chǎng)預期。
Elahere快速放量的消息，也成功引爆了immunogen的股價(jià)。發(fā)布財報當天，immunogen股價(jià)漲幅超過(guò)20%。
不過(guò)，好消息并未結束。
5月3日，immunogen再一次帶來(lái)好消息，宣布其第二個(gè)驗證性三期臨床研究MIRASOL獲得成功，并且數據也極為不錯。
具體來(lái)看，MIRASOL臨床公納入453名受試者，14%既往有過(guò)一線(xiàn)治療，39%有過(guò)兩線(xiàn)治療，47%有三線(xiàn)治療，對照組為化療。
與對照組相比，Elahere末線(xiàn)治療卵巢癌的mOS為16.46m vs 12.75m，mPFS為5.62m vs 3.98m，ORR為42.3% vs 15.9%。
這也意味著(zhù)，Elahere以無(wú)可爭議的療效優(yōu)勢勝出。與此同時(shí)，Elahere相較于化療組的安全性也足夠好，三級及以上TRAE為42% vs 54%，因不良事件導致的停藥率為9% vs 16%。
在這一背景下，immunogen計劃遞交正式上市申請，以完成從“臨時(shí)工”到“正式工”的轉變。在過(guò)去，加速批準上市藥物又被下架的例子屢見(jiàn)不鮮。
最新臨床數據的發(fā)布，也進(jìn)一步推動(dòng)了immunogen股價(jià)的上漲。5月3日，immunogen股價(jià)大漲135%。截至目前，immunogen市值已經(jīng)逼近30億美金。
推升FRα ADC研發(fā)熱情
Immunogen持續飆升的身價(jià)，無(wú)疑會(huì )成為FRα ADC研發(fā)熱度的風(fēng)向標。
一直以來(lái)，FRα都是令藥企前赴后繼的靶點(diǎn)。原因不難理解，看上去，FRα是一個(gè)可成藥靶點(diǎn)，值得押注。
一方面，FRα在正常組織中表達較少，但在非小細胞肺癌、間皮瘤、子宮內膜癌等多種實(shí)體瘤中過(guò)度表達，這也意味著(zhù)其或許是一個(gè)理想的成藥靶點(diǎn)。
另一方面，FRα參與了眾多癌腫的發(fā)展。根據《Oncotarget》上的一篇文獻數據，FRα在非小細胞肺癌、間皮瘤、子宮內膜癌、上皮性卵巢癌中過(guò)表達的比例分別約為14~74%、72~100%、20~50%、76~89%。
種種因素疊加在一起，使得FRα吸引了大量的藥企入局。只是過(guò)去理想很豐滿(mǎn)，現實(shí)很骨感。從90年代發(fā)現至今，FRα經(jīng)歷重重挫折仍未成藥，單抗、小分子偶聯(lián)藥物研發(fā)紛紛折戟。
好在，ADC拯救了FRα靶點(diǎn)。如今，隨著(zhù)Immunogen的持續成功，也勢必會(huì )吸引更多藥企入局。畢竟，Immunogen的Elahere看起來(lái)bug不少。
Elahere的bug之一，是患者群體較窄，只對高度表達FRα的患者有效。而這類(lèi)患者只占據卵巢癌人群的35-40%，對于更多的FRα中低表達患者，Elahere束手無(wú)策。
Elahere的bug之二，是安全性問(wèn)題。毒 性問(wèn)題是FRα藥物的隱憂(yōu)，Elahere也不例外。其中，眼毒 性更是不能忽視的問(wèn)題，一名患者因視力障礙而終止治療。為了提醒人們注意這一副作用，FDA直接給Elahere打上了黑框警告。
截至目前，不僅海外藥企，也包括眾多國內藥企布局FRα ADC，比如普方生物、百奧泰等。后來(lái)者勢必希望講好me better的故事。
誰(shuí)能成為me better？
當然了，me better故事并不好講。在這條看似美好的捷徑背后，一路依然充滿(mǎn)研發(fā)“陷阱”。對此，美國藥企Sutro想必深有感觸。
過(guò)去，Sutro一度認為，自己研發(fā)的FRα ADC藥物STRO-002，將會(huì )是一款me btter產(chǎn)品。
Sutro宣稱(chēng)，STRO-002的優(yōu)勢在于能夠無(wú)論FRα表達水平如何都能有效，但實(shí)際卻并非如此。
今年1月9日，Sutro公布的STRO-002最新臨床數據顯示，41名卵巢癌患者中，在FRα中高表達（ TPS > 25%）的患者中，客觀(guān)緩解率達到38%，略高于Elahere的32%。
但在中位持續緩解時(shí)間上，STRO-002為5.5個(gè)月，略低于Elahere的6.9個(gè)月。即便只看高表達（TPS>75%）患者，STRO-002的客觀(guān)緩解率也只有40%，優(yōu)勢并不明顯。
在安全性方面，STRO-002雖沒(méi)有出現眼毒 性，但也有著(zhù)屬于自己的困擾。STRO-002與 70%的嚴重中性粒細胞減少癥相關(guān)。
在5.2mg/kg劑量組中，更是有一位患者因中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱而死亡。要知道中性粒細胞減少一直是惡性腫瘤治療過(guò)程中較為棘手的并發(fā)癥，這一副作用勢必也會(huì )限制STRO-002的想象空間。從安全性上，也很難說(shuō)STRO-002優(yōu)于Elahere。
綜合來(lái)看，STRO-002更像是一個(gè)IMGN853的me too藥物，而非me better藥物。STRO-002預期走低，Sutro也因此股價(jià)持續下跌。
說(shuō)白了，藥物的研發(fā)就像開(kāi)盲盒，理論和實(shí)際之間差了十萬(wàn)八千里。不到臨床數據出爐那一刻，一款藥物究竟是不是me better，誰(shuí)也不好說(shuō)。
對于FRα靶點(diǎn)來(lái)說(shuō)，困難并不會(huì )因為Immunogen的持續成功而降低。相反，正因為前者的成功，反而給后來(lái)者帶來(lái)更大挑戰。
或許，FRα ADC賽道將逐漸起風(fēng)，但對于所以藥企來(lái)說(shuō)，這不會(huì )是一次輕松的征程。
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