又一家帶狀皰疹疫 苗企業(yè)來(lái)了。

       帶狀皰疹這種俗稱(chēng)“蛇纏腰”“纏腰龍”，會(huì )喚起不少人疼痛、流膿的回憶。特別是在50歲以上的患病人群中，很大一部分都留下了后遺癥。可以說(shuō)，帶狀皰疹疫 苗的重要性之于中老年人，不亞于HPV之于女性。但在過(guò)去，帶狀皰疹疫 苗不論是供應量還是價(jià)格，始終無(wú)法滿(mǎn)足市場(chǎng)需求。

       需求強烈，且極大地未被滿(mǎn)足，帶狀皰疹疫 苗市場(chǎng)自然引得眾多疫 苗企業(yè)爭先恐后地進(jìn)入。這其中，綠竹生物是亮眼的一家。

       圖片來(lái)源：官網(wǎng)

       被智飛生物“掏空”

       與近年來(lái)一眾被單獨拆分上市的疫 苗企業(yè)不同，綠竹生物成立至今已有22個(gè)年頭，但神奇的是其目前仍未有產(chǎn)品商業(yè)化上市。

       這是為何？

       追溯歷史，綠竹生物成立于2001年。彼時(shí)，由智飛生物實(shí)際控制人蔣仁生與張琰平、吳冠江共同出資設立了綠竹生物，三人分別持股50%、45%、5%。

       自成立以來(lái)，綠竹生物來(lái)已成功研制了3種多糖蛋白結合疫 苗（Hib、AC-Hib和AC結合）、2種多糖疫 苗（ACYW135和AC多糖）和1種病毒滅活疫 苗（EV71），其中5款上市產(chǎn)品和1款在研產(chǎn)品均通過(guò)與智飛生物的合資公司智飛綠竹轉讓至智飛生物。

       智飛綠竹于2003年10月成立，成立時(shí)綠竹生物持股80%、蔣仁生持股15%、孔健持股5%。2008年起，經(jīng)過(guò)一系列復雜的重組，智飛生物分別以4666.7萬(wàn)元、800萬(wàn)元、533.3萬(wàn)元的價(jià)格，收購了張琰平、孔健、蔣先敏持有的智飛綠竹29.4%、5.04%、3.36%股權，完成了對智飛綠竹的全部控制。

       經(jīng)過(guò)這一“收購式”的重組，智飛生物于2010年9月成功上市。從綠竹生物轉讓走的多款疫 苗為智飛生物帶來(lái)了數十億元的豐厚業(yè)績(jì)。

       被智飛生物“掏空”的綠竹生物也在2013年進(jìn)行了股份制改革，由孔健、張琰平及蔣先敏分別擁有股份制改革后的綠竹生物61%、35%及4%權益。

       2019年起，綠竹生物進(jìn)行了多輪融資，其中，A輪融資2.5億元、B輪3.5億元、B+輪1.2億元、C輪2.18億元。截至C輪融資結束，綠竹生物投后估值達44.2億元。

       在投資股東中，我們看到了很多投資界大佬和同行業(yè)的身影，包括賽升藥業(yè)、建銀國際、和瑞創(chuàng )投、麗珠醫藥、泰格醫藥、屹唐創(chuàng )投等機構。其中，賽升藥業(yè)持有綠竹生物IPO前7.16%股份、麗珠醫藥持有1.21%、泰格醫藥持有1.21%等。

       綠竹生物IPO前股東結構

來(lái)源：招股書(shū)

       盡管多項疫 苗技術(shù)轉讓至智飛生物，但綠竹生物憑借創(chuàng )始人孔健及其團隊在人類(lèi)疫 苗和免疫學(xué)領(lǐng)域30多年的經(jīng)驗和技術(shù)知識，打造了五個(gè)技術(shù)平臺，建立了多元化及先進(jìn)的產(chǎn)品管線(xiàn)。

       多重優(yōu)勢

       創(chuàng )始團隊孔健、張琰平及蔣先敏均有超過(guò)35年的研究工作經(jīng)歷。孔健在創(chuàng )立綠竹生物以前，曾于北京生物制品研究所工作逾14年，離職前是北京生物制品研究所科技開(kāi)發(fā)處處長(cháng)及免疫診斷研究室主任，還曾在中國生物制品總公司擔任生物醫學(xué)研究員；張琰平和蔣先敏也均曾是北生所的研究員。

       通過(guò)使用自研的Fabite技術(shù)平臺及哺乳動(dòng)物表達技術(shù)平臺，綠竹生物目前建立的產(chǎn)品管線(xiàn)包括了7款在研項目，包括3款疫 苗（重組帶狀皰疹疫 苗、重組水痘疫 苗和重組狂犬病疫 苗）、1款阿達木單抗生物類(lèi)似藥和3款雙抗（CD3/CD19、CD33/CD3、CD19/CD3）。

       綠竹生物研發(fā)管線(xiàn)

來(lái)源：招股書(shū)

       從綠竹生物的這條管線(xiàn)中，我們看到，重組水痘疫 苗、重組狂犬病疫 苗、CD33/CD3雙抗和CD19/CD3雙抗，還處于臨床前研發(fā)狀態(tài)，有為沖擊IPO而湊數之嫌疑；生物類(lèi)似藥阿達木單抗處于臨床II期，在國內的進(jìn)度上完全沒(méi)有競爭力。

       只有一款重組帶狀皰疹最為亮眼。

       重組帶狀皰疹疫 苗LZ901是綠竹生物自主研發(fā)的核心產(chǎn)品，預計將成為全球首 款具有四聚體分子結構的帶狀皰疹疫 苗。

       LZ901是一種重組的四聚體融合蛋白，由與兩個(gè)Fc結合的VZV gE組成，以模擬VZV（水痘帶狀皰疹病毒）入侵人體時(shí)，VZV抗原與抗體結合形成的免疫復合物。APC（抗原呈遞細胞）表面的Fc受體與LZ901抗原的兩個(gè)Fc區結合，然后通過(guò)巨噬細胞和樹(shù)突狀細胞的吞噬作用或B細胞的受體介導的內吞作用將其內化，并降解為肽片段。

       然后APC將這些肽片段與II類(lèi)主要組織兼容性復合體（MHC）分子共同呈現或與I類(lèi)MHC分子交叉呈現在其細胞膜的表面。輔助型(CD4+)T細胞識別并與APC膜上的LZ901抗原II類(lèi)MHC分子復合物或LZ901抗原I類(lèi)MHC分子復合物相互作用。這種相互作用誘導了基于Th2的體液免疫反應，并啟動(dòng)了細胞毒 性(CD8+)T細胞，通過(guò)凋亡殺死感染VZV的細胞。除了向輔助型(CD4+)T細胞呈遞LZ901抗原外，B細胞還產(chǎn)生中和抗體以中和VZV，并形成記憶反應，對VZV提供長(cháng)期保護。

       LZ901的作用原理

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       目前在中國，只有一款葛蘭素史克（GSK）的基因重組亞單位帶狀皰疹疫 苗Shingrix上市銷(xiāo)售。

       雖然LZ901及Shingrix均是利用重組蛋白技術(shù)，但LZ901的機制與Shingrix不同，且兩者均有顯示抗原的不同細分技術(shù)路線(xiàn)和方法。

       Shingrix采用創(chuàng )新的佐劑技術(shù)，而LZ901具有創(chuàng )新的四聚體分子結構。Shingrix具有與VZV gE相同的分子結構，其依賴(lài)于免疫興奮劑QS21等佐劑的添加來(lái)增強gE蛋白的免疫原性，因為gE蛋白質(zhì)的細胞外區域依賴(lài)添加具有強免疫刺激劑的佐劑來(lái)刺激gE蛋白質(zhì)產(chǎn)生更強的免疫原性；LZ901具有四聚體分子結構，由VZV gE結合到兩個(gè)Fc，以于VZV侵入機體時(shí)模仿VZV抗原綁定至抗體時(shí)形成的免疫復合物。

       LZ901的四聚體分子結構

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       今年2月份，綠竹生物發(fā)布LZ901與Shringrix的頭對頭臨床試驗數據顯示，LZ901擁有多方面的顯著(zhù)優(yōu)勢。

       安全性方面，與Shingrix組、安慰劑組相比，LZ901高/低劑量組觀(guān)察到的不良反應發(fā)生率和嚴重程度與安慰劑組相當，均遠低于Shingrix組。

       免疫反應方面，根據于中國進(jìn)行的LZ901的I期臨床試驗收集的免疫原性數據，已經(jīng)證明與Shingrix相比，LZ901全程接種后抗VZV抗體水平并無(wú)顯著(zhù)差異，表明LZ901的免疫原性不低于Shingrix。

       另外，LZ901還擁有價(jià)格優(yōu)勢。Shingrix定價(jià)為每針人民幣1600元，每次治療共注射兩針；而LZ901的零售價(jià)預計約為500至800元一針，每個(gè)療程共注射兩針且不需要第三劑加強針，價(jià)格更經(jīng)濟實(shí)惠。

       根據GSK年報顯示，2022年,shingrix全球銷(xiāo)售額32億美元，而且還在爆炸性增長(cháng)中。帶狀皰疹疫 苗這一誘人的市場(chǎng)，吸引了眾多Biotech紛至沓來(lái)。

       廣闊的藍海

       帶狀皰疹是一種病毒感染，會(huì )引致疼痛的皮疹，癥狀包括該區域的疼痛、瘙癢或刺痛，隨后會(huì )發(fā)展為皮疹，最常見(jiàn)的并發(fā)癥是帶狀皰疹后神經(jīng)痛(PHN)，約9%至34%的帶狀皰疹患者存在發(fā)生PHN的潛在風(fēng)險。帶狀皰疹的其他并發(fā)癥可能導致涉及眼睛的嚴重并發(fā)癥，包括失明，在罕見(jiàn)情況下，它還可能導致肺炎、聽(tīng)力問(wèn)題、腦部炎癥或死亡。

       在中國，50歲及以上人群帶狀皰疹新發(fā)病例數從2015年的250萬(wàn)例增至2021年的390萬(wàn)例，復合年增長(cháng)率為7.8%；預期到2025年增加至490萬(wàn)例。

       但是中國50歲及以上人群的帶狀皰疹接種率依然非常之低，2020年的疫 苗接種率僅0.04%。

       隨著(zhù)公眾對帶狀皰疹的認識不斷提高以及可用的帶狀皰疹疫 苗數量的增加，預計中國的帶狀皰疹疫 苗市場(chǎng)會(huì )顯著(zhù)增長(cháng)，預計從2021年至2025年按103.8%的復合年增長(cháng)率增長(cháng)至2025年的108億元，并至2030年增長(cháng)至281億元。

       2015年至2030年中國帶狀皰疹疫 苗市場(chǎng)

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       截至目前，全球共有四款帶狀皰疹疫 苗上市，分別為默克的Zostavax、葛蘭素史克的Shingrix、SK的SkyZoster及百克生物的感維。其中，SkyZoster在韓國銷(xiāo)售且其市場(chǎng)份額占全球帶狀皰疹市場(chǎng)約1.0%；Zostavax是減毒活疫 苗，由于預防的有效性低且市場(chǎng)競爭力疲弱，已在美國停產(chǎn)。

       按銷(xiāo)售收益計，2021年，Shingrix占近99%的全球市場(chǎng)份額。不過(guò)這一現狀在中國隨著(zhù)百克生物帶狀皰疹減毒活疫 苗的上市而打破。

       今年1月，備受關(guān)注的百克生物的帶狀皰疹減毒活疫 苗獲批上市，成為首 款國產(chǎn)帶狀皰疹疫 苗。不過(guò)可惜的是，如此重磅的疫 苗獲批并未為百克生物帶來(lái)估值溢價(jià)，原因可能是市場(chǎng)普遍不看好減毒活疫 苗的前景，另外就是后續競品很快就要來(lái)了。

       據統計，目前國內共有四款帶狀皰疹疫 苗在研，除了綠竹生物外，還包括上海生物制品所的減毒活疫 苗（臨床II期）、中慧元通/上海怡道的重組疫 苗(CHO)（I/II期）、邁科康生物的重組疫 苗(CHO)（I期）。

       此前，萬(wàn)泰生物戰略性地放棄研發(fā)其減毒活帶狀皰疹疫 苗，因為II期臨床試驗結果表明其保護效果不及Shingrix。

       更有競爭力的在研產(chǎn)品中，瑞科生物的新佐劑重組帶狀皰疹疫 苗REC610的臨床試驗申請已獲得菲律賓批準，將與葛蘭素史克Shingrix進(jìn)行頭對頭的臨床研究；嘉晨西海的RNA帶狀皰疹疫 苗JCXH-105已在美國啟動(dòng)I期；沃森生物已在開(kāi)展帶狀皰疹mRNA疫 苗研究，可看作第三代帶狀皰疹疫 苗。

       國內在研帶狀皰疹疫 苗情況

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       結語(yǔ)

       整體來(lái)看，綠竹生物的這款帶狀皰疹疫 苗在國內進(jìn)度較快，且質(zhì)量很好，競爭力極強。與Shingrix頭對頭的比較，對未來(lái)打開(kāi)國際市場(chǎng)也及其重要。帶狀皰疹疫 苗市場(chǎng)雖然是個(gè)廣闊的市場(chǎng)，但如果深究之下，這個(gè)市場(chǎng)其實(shí)是個(gè)存量市場(chǎng)。誰(shuí)能取得先發(fā)優(yōu)勢，誰(shuí)就能笑到最后。

       參考資料

       1.綠竹生物招股書(shū)

       2.《綠竹生物公布頭對頭研究數據，首秀新型帶狀皰疹疫 苗非凡實(shí)力》，格隆匯，2023-2-16